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脊柱植入物臨床評價質(zhì)量控制注冊技術(shù)審查指導原則
（2020年第31號）

本指導原則是對注冊申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他技術(shù)論證方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和論證資料。企業(yè)應在遵循相關(guān)法規(guī)和技術(shù)標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前科學認知水平下制定的，是對脊柱植入物臨床評價內(nèi)容和分析原理的進一步闡釋，所例舉產(chǎn)品有限，尚不能涵蓋所有脊柱植入物產(chǎn)品細節(jié)，對于某些專項問題的處理方法，尚需針對性的指導原則進行深入論述，例如臨床數(shù)據(jù)匯總分析的技術(shù)和決策。隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及技術(shù)審評科學的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整、補充和更新。

一、適用范圍

本指導原則適用于椎體融合植入物、椎體非融合假體、剛性內(nèi)固定系統(tǒng)、動態(tài)非融合內(nèi)固定系統(tǒng)及骨填充物等脊柱植入物注冊申報時的臨床評價工作，旨在為注冊申請人/生產(chǎn)企業(yè)按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）要求進行相關(guān)產(chǎn)品的注冊申報提供技術(shù)指導，同時也為藥品監(jiān)督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考。

本指導原則系對脊柱植入物臨床評價分析方法的通用指導，以確保臨床評價內(nèi)容的質(zhì)量，并非臨床評價資料的內(nèi)容格式，其它無源骨植入物的臨床評價也可參考借鑒其中適用和合理的部分。注冊申請人應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對臨床評價資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中所適用的細節(jié)內(nèi)容。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)。

二、脊柱植入物臨床評價基本思路

脊柱植入物臨床評價基于設計開發(fā)的基本過程，臨床數(shù)據(jù)的評價是完成設計開發(fā)確認的主體部分，非臨床研究是設計開發(fā)驗證的主體，其結(jié)果決定了設計開發(fā)確認時對臨床證據(jù)的需求，以及臨床數(shù)據(jù)處理的工作量，臨床數(shù)據(jù)的評價是完成設計開發(fā)確認的重要組成部分。無論申報產(chǎn)品列入《免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第94號）、通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價，還是在中國境內(nèi)進行了臨床試驗，在按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則》附1、2、3中的對比內(nèi)容要求或附8分析評價報告的格式要求準備臨床評價資料時，臨床評價都應遵循產(chǎn)品設計開發(fā)的共性思路，確保以“臨床”為導向，以“病患”為中心做出決策。以同品種評價路徑及其設計開發(fā)思路為基礎(chǔ)，圖1例舉了較完整和通用的一種分析思路。免于進行臨床試驗的產(chǎn)品或在境內(nèi)進行了臨床試驗的產(chǎn)品，通常是該思路中的一部分分支，此時圖中的“同品種”將替換為“同類產(chǎn)品”，在具體型號規(guī)格、性能指標或宣稱內(nèi)容的設定中，會借鑒該圖中的分析思路。

圖1 同品種途徑分析思路舉例（同類產(chǎn)品可借鑒）

圖1所例舉的脊柱植入物臨床評價分析思路，按照由上到下，由左到右的順序進行閱讀。整體分為“特征表征”、“預選排序”、“界定差異”、“構(gòu)建問題”、“臨床確認”和“限定產(chǎn)品”六個分析階段，圖的頂端明確了各階段所對應的分析對象：申報品、同品種、數(shù)值差異、臨床風險、評價結(jié)果。

（一）“特征表征”階段：

依據(jù)與作為設計開發(fā)確認的臨床研究數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)度，將同品種途徑臨床評價對比項目，進行了優(yōu)先級的重排，并根據(jù)對比項目之間的相關(guān)性劃分為5組。該5組劃分將貫穿六個思考階段的始終，用于臨床評價結(jié)局時限定申報產(chǎn)品的最終特征。該特征表征重在將申報品表征清晰，在下一步預選同品種的階段，也將按照對比項目對同品種進行表征。所有特征均屬于非臨床研究的范疇，“臨床研究”特指來自醫(yī)療機構(gòu)的臨床數(shù)據(jù)。

（二）“預選排序”階段：

當申報品（A0）與最接近的同品種（C1）進行各項目的對比后，正如接下來“界定差異”階段的線框下部所標示的，需要找出低限產(chǎn)品和高限產(chǎn)品，即C2及C3，以試圖論證A0與C1之間的差異（D0-1）處于高限與低限產(chǎn)品差異（D2-3）之間，不會增加安全有效的新風險。這是預選同品種Cn和界定差異的共同邏輯基礎(chǔ)，在設計開發(fā)中對比各項目的過程中，可能會篩選眾多同品種，進行對比并設定各項指標的高低限，但注冊申請人在提交的臨床評價資料中應綜合地選定C1、C2及C3，以盡量減少相關(guān)臨床數(shù)據(jù)匯總時的異質(zhì)性。若有針對性的國內(nèi)外行業(yè)標準或?qū)W術(shù)團體官方共識等公認標準，已經(jīng)判定所對比項目的值非劣于C1，則不需要設置低限和高限產(chǎn)品。通常情況下，為避免A0或C1成為所分析產(chǎn)品中的“最差”情況，或企業(yè)自行論證可接受的上下限值時，仍然需要找到C2及C3進行對比分析。

從此階段柱狀圖中的陰影部分可看出，較C1而言，C2及C3同A0的相似度更低。而所有對比項目中，優(yōu)先級越高越應維持較高的相似度，因為優(yōu)先級高的項目，與臨床應用的預期相關(guān)性強，論證其差異的可接受性時，對臨床數(shù)據(jù)的質(zhì)量要求高。

（三）“界定差異”階段：

理想情況下，各項對比項目的D0-1處于D2-3范圍內(nèi)時，最利于判定申報品與同品種之間的差異是“可接受的”，當不設置C3（“高優(yōu)”時的較高值）或C2（“低優(yōu)”時的較低值），D2-3相應變化為D2-1或D0-3?！爱a(chǎn)品值”包括臨床與非臨床的特征賦值，包括定性描述與定量參數(shù)。此階段為非臨床研究資料結(jié)果的匯總，對產(chǎn)品的特征進行表征，并不僅限于性能參數(shù)。視對比項目的特點，所界定出的差異，可能是定量的表征，也可能是定性的描述。

（四）“構(gòu)建問題”階段：

D0-1及其結(jié)果的“劣”與“非劣”，主要指A0與C1相比時非臨床的特征差異（比如疲勞極限下降為“劣”），但也可以指僅涉及臨床特征的差異（圖中“僅改變臨床預期”分支），比如臨床適用范圍擴大為“劣”?！傲印迸c“非劣”是對所對比項目“高優(yōu)”或“低優(yōu)”的論證。若對比出的差異僅限于對臨床預期的影響，則論證思路將并入“僅臨床預期”的邏輯分支?！芭R床預期”與產(chǎn)品的基本原理、使用方法、適用范圍、禁忌證、防范措施、警告直接相關(guān)，也與產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、性能要求、生物效能等產(chǎn)品屬性間接相關(guān)，但相對而言，與材料及工藝、滅菌及包裝等產(chǎn)品實現(xiàn)方式?jīng)]有明確的相關(guān)性?！芭R床預期”的風險，不僅僅由產(chǎn)品主動宣稱的新內(nèi)容觸發(fā)，即使宣稱內(nèi)容與同品種相同時，若產(chǎn)品的實現(xiàn)能力/性能下降，也會觸發(fā)新的風險。此階段為非臨床研究資料做出結(jié)論，并開始過渡到臨床確認的關(guān)鍵環(huán)節(jié)?！皹?gòu)建問題”是過濾出適于臨床數(shù)據(jù)探討的風險點，提出針對性的、合理的“假設”，后續(xù)“設計開發(fā)確認”階段則專注于臨床研究資料，以最終檢驗并論證臨床風險。

（五）“臨床確認”階段：

“臨0”指申報品A0植入人體后產(chǎn)生的臨床數(shù)據(jù)，其對照組的產(chǎn)品常常是預選的同品種之一。“臨1+2+3”泛指所有同品種C1、C2、C3產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)匯總形成的臨床證據(jù)。此部分是臨床評價技術(shù)分析的難點，也是論證臨床風險的重點。尤其是將申報品和同品種臨床數(shù)據(jù)進行整合的系統(tǒng)評價，以及僅僅根據(jù)同品種臨床數(shù)據(jù)對臨床風險進行論證的程度。詳見后述“四、論證臨床風險”的討論。優(yōu)先級越高的對比項目發(fā)生差異，越可能影響產(chǎn)品的臨床預期，從而需要越高級別的臨床證據(jù)來論證臨床風險。

（六）“限定產(chǎn)品”階段：

臨床評價的結(jié)局，可以將A0各項對比項目的特征保持與C1一致，可以細分各個同品種的特征以確定A0各對比項目的最終特征（尤其臨床預期方面，如細化適應證、禁忌證、注意事項、警告等），最終主要表現(xiàn)為在性能指標、型號規(guī)格和宣稱內(nèi)容方面的細化明確。

臨床評價分析思路關(guān)系到臨床評價內(nèi)容的有效性和論證的嚴謹性，是臨床評價質(zhì)量控制的前提。本指導原則將著重討論臨床評價資料中非臨床研究的內(nèi)容、如何通過構(gòu)建問題和臨床確認來論證臨床風險。

三、脊柱植入物非臨床研究資料

脊柱植入物非臨床研究資料應與已上市同類產(chǎn)品（或同品種）進行對比，按照與臨床數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)度的權(quán)重，主要應注意以下幾個方面的對比，并著重明確結(jié)果的差異部分，以構(gòu)建待臨床風險論證的問題：

（一）基本原理、使用方法及適用范圍

明確產(chǎn)品的基本原理（如植入物作用于脊柱的方式和脊柱對植入物的適應性調(diào)整）、使用方法（如植入術(shù)式和植入過程）及適用范圍（包括各型號的具體使用部位、植入節(jié)段、適用疾病的分級分段分期等），并與已上市同類產(chǎn)品進行對比，原則上應保證此部分的一致性。例如：明確脊柱內(nèi)固定系統(tǒng)中一些特殊設計的螺釘（如分步鎖定螺釘、動態(tài)非融合固定釘、帶涂層螺釘?shù)龋┑淖饔脵C理并與已上市同類產(chǎn)品對比；明確自穩(wěn)定型椎間融合器和與剛性內(nèi)固定系統(tǒng)配合使用的融合器的作用機理的區(qū)別；明確動態(tài)非融合內(nèi)固定與剛性內(nèi)固定系統(tǒng)在治療失穩(wěn)椎體時的原理區(qū)別等。

（二）禁忌證、防范措施和警告

此三類內(nèi)容屬于產(chǎn)品宣稱內(nèi)容中的限制性內(nèi)容，其相較于已上市同類產(chǎn)品的內(nèi)容縮減或措辭改動，都影響著后續(xù)論證臨床風險時所論證問題的構(gòu)建。應著重注意在產(chǎn)品結(jié)構(gòu)或性能的變化如力學性能下降時，需額外增加的禁忌證或警示語言。例如：動態(tài)非融合內(nèi)固定應禁忌的脊柱失穩(wěn)級別及必需的術(shù)后制動措施和時限等。

（三）結(jié)構(gòu)組成

產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成應與已上市同類產(chǎn)品進行對比，包括植入物組件間配合方式、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特征和關(guān)鍵尺寸的詳細對比，明確規(guī)格劃分、基本尺寸、公差的差異性，應針對每一種型號逐一論證，如表1所示，并針對差異性明確設計依據(jù)，以備后續(xù)論證其臨床可接受性。例如：自穩(wěn)定型椎間融合器，申報產(chǎn)品與已上市同類產(chǎn)品在固定螺釘?shù)臄?shù)量及空間位置上有差異，可從固定螺釘?shù)牟町悓Ψ植嫉挠绊懡嵌冗M行對比；骨填充產(chǎn)品，可從化學成分與微觀結(jié)構(gòu)差異性對骨長入的影響方面進行對比等等。

表1 申報產(chǎn)品與已上市同類產(chǎn)品結(jié)構(gòu)對比表

（四）性能要求

明確產(chǎn)品的力學性能，并與已上市同類產(chǎn)品的數(shù)據(jù)進行對比，對于有針對性的國內(nèi)外行業(yè)標準或?qū)W術(shù)團體官方共識中的指標也可以接受。性能指標的對比不僅包括產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標，還必須包括評價性力學試驗的對比。表2為常見脊柱植入物主要力學性能項目舉例，表3為申報產(chǎn)品與已上市同類產(chǎn)品力學性能對比內(nèi)容。注意，并非必須對所有的力學性能項目進行對比，應根據(jù)具體產(chǎn)品的設計變更特征和設計開發(fā)風險點選擇和添加相應的性能指標進行對比，但相應的選擇理由應明確進行論述。進行機械性能試驗時，一般根據(jù)有限元分析或數(shù)值計算選取受力最差情況進行試驗。根據(jù)申報產(chǎn)品處于最差情況的型號規(guī)格，再選擇已上市同類產(chǎn)品中最接近的型號規(guī)格的性能數(shù)據(jù)進行對比。

在進行力學性能對比時，應根據(jù)申報產(chǎn)品與已上市同類產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)差異進行重點對比。以脊柱內(nèi)固定系統(tǒng)為例，若申報產(chǎn)品與已上市同類產(chǎn)品的組件結(jié)構(gòu)有差異，除了對二者的系統(tǒng)性能進行對比之外，還需關(guān)注組件連接處的力學性能差異。另外，在進行性能對比時，優(yōu)先選取材料相同的已上市同類產(chǎn)品進行對比，若無相同材料的已上市同類產(chǎn)品，可選取不同材料的產(chǎn)品進行性能對比。在力學性能對比結(jié)果的可接受性方面，若申報產(chǎn)品力學性能優(yōu)于或等于相同材料、結(jié)構(gòu)一致的已上市C1產(chǎn)品，則結(jié)果可以接受；若申報產(chǎn)品力學性能比相同材料、結(jié)構(gòu)一致的已上市同類產(chǎn)品（所能獲取的）差，則可另選取不同材料、但結(jié)構(gòu)和臨床預期用途一致的已上市同類產(chǎn)品C2或C3進行性能對比，若申報產(chǎn)品的力學性能優(yōu)于或等于C2或C3產(chǎn)品，則結(jié)果亦可以接受；若申報產(chǎn)品力學性能劣于已上市同類產(chǎn)品，則需提供力學性能結(jié)果可接受的依據(jù)，且需要依靠自身臨床數(shù)據(jù)（主要指臨床試驗）進行設計開發(fā)確認，具體請參考本指導原則“四、論證臨床風險”章節(jié)。

表2 常見脊柱植入物主要力學性能項目舉例

表3 申報產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品力學性能對比內(nèi)容

（五）生物功效

不同于生物相容實驗，生物功效實驗是產(chǎn)品有效性驗證的一類方式，例如骨填充物骨長入和骨生成的動物體內(nèi)實驗，動態(tài)非融合內(nèi)固定系統(tǒng)的活動度臺架試驗等。申報產(chǎn)品的有效性指標與已上市同類產(chǎn)品的差異性對比（對比產(chǎn)品應至少選擇表1內(nèi)對比產(chǎn)品中的一種），可以根據(jù)產(chǎn)品適用性考慮但不限于體外細胞實驗、生物力學臺架試驗和動物實驗數(shù)據(jù)的對比。

1.體外細胞實驗

綜合考量申報產(chǎn)品與對照產(chǎn)品對新骨生成的作用和原理，包括對成骨細胞、破骨細胞以及間充質(zhì)干細胞的增殖、分化的影響，并提出差異部分對臨床風險論證時所構(gòu)建問題的影響。

2.生物力學臺架試驗

脊柱類植入物如動態(tài)非融合固定系統(tǒng)可以采用人尸體脊柱、動物脊柱或者病理模型進行體外生物力學試驗，以驗證申報產(chǎn)品的預期性能。

生物力學對比應考慮從以下幾個方面進行（見表4）：

（1）選擇的人尸體或者動物脊柱節(jié)段應能代表該產(chǎn)品的適用范圍/適應證、臨床使用中預期的解剖部位、生理學、生物力學和體內(nèi)載荷、與內(nèi)固定和/或外固定器械配合使用、產(chǎn)品特有的使用方法等。應選擇適用范圍相符的脊柱標本，并提供選擇的依據(jù)。

（2）對照樣品的選擇：可選用境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品作為對照組的樣品，建議對照樣品的形狀、尺寸、適用范圍與實驗樣品近似。必要時也可以跟正常脊柱的生物力學對比，對于有針對性的國內(nèi)外行業(yè)標準或?qū)W術(shù)團體官方共識中的指標也可以接受。

（3）生物力學模型的建立：生物力學模型測試主要是正確模擬人體脊柱運動的規(guī)律性能及脊柱力學性質(zhì)的變化，載荷及力學重心的確定，并提供模型參數(shù)選擇的依據(jù)。

（4）觀察指標的選擇：根據(jù)實驗目的和產(chǎn)品設計特征，選擇合理的觀察指標對產(chǎn)品植入后脊柱相關(guān)生物力學指標變化進行評價，如植入部位鄰近節(jié)段前屈、后伸和左右側(cè)屈關(guān)節(jié)活動度差異等。

表4 生物力學臺架試驗結(jié)果對比

3.動物實驗

首次用于人體或者其他需要確定的內(nèi)容，新材料新工藝新設計形式，無法論證申報產(chǎn)品的關(guān)鍵性能指標（如理化性能、結(jié)晶度、多孔結(jié)構(gòu)特征、降解性能等）、適用范圍與境內(nèi)已上市產(chǎn)品具有一致性等情況下，應當進行動物實驗，建立與擬申報產(chǎn)品預期用途相對應的解剖部位應用的動物模型進行驗證。分析申報產(chǎn)品與對照產(chǎn)品對新骨形成、降解性能、局部組織反應以及新生骨生物力學性能指標（例如椎間融合器動物實驗結(jié)束后取出融合部位進行體外生物力學試驗評價其活動度以及壓縮剛度等）等的差異性，并分析差異性對臨床風險的提示（見表5）。該部分臨床評價資料應包括對實驗樣品和對照樣品植入后新骨形成、降解性能、局部組織反應的綜合評價及比較。

表5 動物實驗結(jié)果對比

生物功效實驗尤其是動物實驗證據(jù)，也是臨床確認數(shù)據(jù)的一種類型，屬于循證醫(yī)學證據(jù)的范疇。故本指導原則對動物實驗設計和報告應考慮的方面進行額外的強調(diào)，以控制實驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量。見本指導原則附錄1。

（六）材料及工藝

明確產(chǎn)品的材料及生產(chǎn)工藝，并與已上市產(chǎn)品進行對比。優(yōu)先選取材料及加工工藝相同的產(chǎn)品進行對比。若材料不一致，應盡量選擇材料力學性能比較接近的不同材質(zhì)產(chǎn)品進行對比，但注意當材料不一致時應提供充分的論述，確保前述幾方面的一致性。鑒于同類產(chǎn)品工藝細節(jié)的不可獲得性，工藝的對比應著重于化學成分、清洗驗證結(jié)果、可瀝濾物等方面與同類已上市產(chǎn)品的對比或針對性的國內(nèi)外行業(yè)標準或?qū)W術(shù)團體官方共識中的指標也可以接受，這也是生物相容性對比的基礎(chǔ)。

（七）滅菌及包裝

明確產(chǎn)品的滅菌方式及包裝工藝，建議與已上市產(chǎn)品進行對比。不同材料的滅菌方式及包裝工藝可能不同，如金屬材料、高分子材料及無機非金屬材料等，優(yōu)先選取滅菌方式及包裝工藝相同的產(chǎn)品進行對比。如因為同類產(chǎn)品獲取信息不全無法進行對比，可通過提交申報產(chǎn)品自身的滅菌及驗證報告，或?qū)Ρ扔嗅槍π缘膰鴥?nèi)外行業(yè)標準或?qū)W術(shù)團體官方共識中的指標也可以接受。

（八）生物相容/安全性

脊柱植入物的安全性指標應在生物學評價資料中體現(xiàn)，根據(jù)GB/T 16886系列標準，選擇科學合理的路徑實施生物學風險評價，并提供申報產(chǎn)品實施或豁免生物學的依據(jù)。通常應至少包括細胞毒性試驗、致敏試驗、刺激或皮內(nèi)反應試驗、全身毒性試驗、亞慢性毒性試驗、遺傳毒性試驗、植入實驗等方面的評價，對于可降解或生物可吸收材料還應考慮毒代動力學評價其降解產(chǎn)物的吸收、分布、代謝和排泄。產(chǎn)品應以終產(chǎn)品狀態(tài)進行生物學評價，尤其是骨填充材料應按照臨床實際操作方法制作成使用狀態(tài)后進行生物學試驗，對于產(chǎn)品使用過程中可能產(chǎn)生的物理性能變化，如人工頸椎間盤假體磨損產(chǎn)生的磨損微粒應評價其局部反應和全身反應。

對于含有同種異體材料、動物源性材料或生物活性物質(zhì)等具有生物安全風險類產(chǎn)品，應當按照《動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第224號）、《關(guān)于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊有關(guān)事宜的公告》（國食藥監(jiān)械〔2006〕407號）、《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗證技術(shù)審查指導原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號）等相關(guān)要求提供相關(guān)材料及生物活性物質(zhì)的生物安全性研究資料。

生物相容性和安全性為安全性評價指標，一般不需要也不宜與同類已上市產(chǎn)品進行對比。如果生物相容性或生物安全性同相關(guān)標準要求或已上市產(chǎn)品有所差異，將嚴重影響臨床預期，需要高循證級別的臨床證據(jù)，如臨床人體數(shù)據(jù)的量化系統(tǒng)評價。

四、論證臨床風險

在非臨床研究資料比對的基礎(chǔ)上所構(gòu)建的臨床風險問題，若產(chǎn)品設定/引發(fā)的臨床預期變化可能超出了同類產(chǎn)品的范圍（圖1中“僅臨床預期”及D0-1＞D2-3），則主要依靠自身臨床數(shù)據(jù)（主要來源于各類臨床研究）進行設計開發(fā)確認；若產(chǎn)品臨床預期變化可能未超出同類產(chǎn)品的范圍（圖1中“非劣”及D0-1≤D2-3），則主要依靠同類產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)（主要指臨床文獻）完成臨床風險評價。循證醫(yī)學研究中的PICO（對象-干預-對照-結(jié)果）分析模式有助于構(gòu)建正確的問題。

對于申報產(chǎn)品與同類產(chǎn)品在非臨床部分的差異無法通過非臨床數(shù)據(jù)或單純同類產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)論證“產(chǎn)品的風險受益可接受”的情況下（即圖1中D0-1＞D2-3），則需通過對比申報產(chǎn)品與已上市同類產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)，論證申報產(chǎn)品的安全有效性。

（一）申報產(chǎn)品有自身臨床數(shù)據(jù)（臨0）時的論證

1.論證任務

用于評價申報產(chǎn)品安全有效的自身臨床數(shù)據(jù)可以是臨床試驗、臨床文獻或其他臨床數(shù)據(jù)，主要包括兩方面的工作：

（1）判定已有臨床數(shù)據(jù)是否可論證申報的所有型號規(guī)格的產(chǎn)品，若不能，則應補充支持性資料，或?qū)ι陥螽a(chǎn)品的型號規(guī)格進行限定。

（2）判定已有臨床數(shù)據(jù)是否可論證申報產(chǎn)品的適用范圍及適應證，若不能，則應補充支持性資料，或?qū)Ξa(chǎn)品適用范圍及適應證進行限定。

2.論證方法

申報產(chǎn)品與同類產(chǎn)品在非臨床部分對比的差異，大致可分為兩種情形：預期臨床適應證的差異（包括因型號規(guī)格、結(jié)構(gòu)組成、性能要求等方面導致適應證的不同，預期臨床適應證本身的不同）或僅型號規(guī)格、結(jié)構(gòu)組成、性能要求等方面的差異。

（1）利用申報產(chǎn)品自身臨床數(shù)據(jù)進行臨床評價時應考慮以下幾個方面：

①申報產(chǎn)品與同類產(chǎn)品的差異（如結(jié)構(gòu)組成的差異、適應證的差異等）引起對產(chǎn)品在預期申報的臨床適用范圍及適應證的風險受益可接受的評價，對應的自身臨床數(shù)據(jù)和同類產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)是否完整。

②申報產(chǎn)品自身臨床數(shù)據(jù)是否提供足夠的論據(jù)論證申報的臨床適用范圍、適應證以及型號規(guī)格，分析不同的型號規(guī)格是否影響適應證的選擇。

③在自身臨床數(shù)據(jù)可論證的適應證及型號規(guī)格的范圍內(nèi)，申報產(chǎn)品的安全有效性是否可通過對比同類產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)進行論證，即差異的部分不會影響申報產(chǎn)品臨床預期適應證的確定。

④對于自身臨床數(shù)據(jù)及同類產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)都不能論證的適應證及型號規(guī)格，應對申報產(chǎn)品的適用范圍、適應證以及型號規(guī)格加以限定，或進行針對性的臨床試驗。

（2）論證基本流程

圖2 自身臨床數(shù)據(jù)論證產(chǎn)品臨床風險的流程

①判定自身臨床數(shù)據(jù)可論證的范圍，將申報產(chǎn)品自身臨床數(shù)據(jù)可論證的型號規(guī)格及適應證記為A0′。

（i）同類產(chǎn)品的適應證與A0′所涵蓋的適應證無差異，即申報產(chǎn)品與同類產(chǎn)品僅在型號規(guī)格、結(jié)構(gòu)組成、性能要求等方面有差異，但自身臨床數(shù)據(jù)證明差異沒有引起預期臨床適應證選擇的差異，即差異不影響對預期所實現(xiàn)的臨床功能的評價。此時，若申報產(chǎn)品自身臨床數(shù)據(jù)為非對照，對比申報產(chǎn)品自身臨床數(shù)據(jù)和同類產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)，可進一步論證申報產(chǎn)品中A0′的風險受益可接受。

（ii）同類產(chǎn)品的適應證與A0′所涵蓋的適應證有差異，該差異可能是因為產(chǎn)品本身預期使用導致的差異，也可能是因為申報產(chǎn)品與同類產(chǎn)品在型號規(guī)格、結(jié)構(gòu)組成、性能要求等方面有差異所導致的，即差異影響對預期所實現(xiàn)的臨床功能的評價，使得同類產(chǎn)品不能論證其中一部分適應證或其他內(nèi)容（例如適用部位有限制）。對于該部分內(nèi)容的臨床安全有效性評價，只能通過提供相應的自身臨床數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析論證，確定合理的評價指標并提供相應的確定依據(jù)，若無法論證，則應針對該部分內(nèi)容補充自身臨床數(shù)據(jù)，或?qū)ζ溥M行限定。

②判定自身臨床數(shù)據(jù)可論證的范圍，將申報產(chǎn)品自身臨床數(shù)據(jù)不能論證的型號規(guī)格及適應證記為A0′。

明確無法通過自身臨床數(shù)據(jù)論證的適應證，包括自身臨床數(shù)據(jù)未論證的適應證以及因未涵蓋的型號規(guī)格導致適應證變化的情況。

判定上述適應證是否可通過同類產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)進行論證時，應分析該適應證及型號規(guī)格與非臨床差異的相關(guān)性，即非臨床差異是否與A0′有關(guān)。若無關(guān)，則可通過同類產(chǎn)品論證A0′風險受益可接受；若有關(guān)，則先分析并明確非臨床差異與A0′的關(guān)聯(lián)因素，判定該因素是否可通過同類產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)進行論證，若可以時，再通過同類產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)論證。該部分內(nèi)容參照后述通過同類產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)進行論證的部分。若不能通過同類產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)論證，則針對A0′，補充相關(guān)臨床試驗，或?qū)0′的內(nèi)容加以刪減限定。

3.臨床數(shù)據(jù)支持性分析

（1）臨床試驗數(shù)據(jù)論證及分析

①通過臨床試驗數(shù)據(jù)論證應注意從以下方面分析對A0′與A0′的支持性：

（i）明確申報產(chǎn)品和同類產(chǎn)品每一例病例臨床使用前的基本信息，包括患者基線數(shù)據(jù)?；颊叩幕€數(shù)據(jù)主要有人口學資料，臨床診斷疾病初始狀態(tài)、與產(chǎn)品臨床療效評價指標相關(guān)的數(shù)據(jù)，可能影響臨床療效的既往病史及其他因素。

（ii）明確每例病例對應使用產(chǎn)品的型號規(guī)格，結(jié)構(gòu)組成，材料。

（iii）明確需隨訪的指標，包括產(chǎn)品有效性及安全性評價指標，產(chǎn)品主要評價指標及次要評價指標，主要評價指標及次要評價指標分別對臨床評價結(jié)果的影響。量化評價標準，并提供評價指標及評價標準的相關(guān)確定依據(jù)，注意評價標準的內(nèi)容應具有確定性，且具有可重復性。

（iv）提供樣本量估算的確定依據(jù)，試驗組主要評價指標的預期有效率的確定應充分考慮數(shù)據(jù)來源與申報產(chǎn)品的相關(guān)性，包括預期適用范圍及適應證、型號規(guī)格、結(jié)構(gòu)組成。常見脊柱植入物主要的關(guān)注內(nèi)容見本指導原則附錄2。

（v）提供入排標準的制定依據(jù)，充分考慮與產(chǎn)品預期申報的適用范圍、適應證、禁忌證的關(guān)系。常見脊柱植入物主要的關(guān)注內(nèi)容見本指導原則附錄2。

（vi）明確產(chǎn)品的隨訪期及隨訪時間點，并提供確定依據(jù)。按照評價指標的內(nèi)容，提供各隨訪時間點的隨訪數(shù)據(jù)，注意數(shù)據(jù)的完整性，缺失數(shù)據(jù)應說明原因，針對數(shù)據(jù)缺失明確合理的數(shù)據(jù)處理方法。對隨訪數(shù)據(jù)進行匯總，并對每個隨訪時間點試驗組和對照組的情況進行對比，數(shù)據(jù)中出現(xiàn)異常的部分，應分析原因，如變化趨勢不符合預期，分析對試驗結(jié)果產(chǎn)生的影響，包括明確相應的數(shù)據(jù)處理方法、確定依據(jù)以及對處理結(jié)果的分析。

（vii）分析臨床試驗設計對臨床數(shù)據(jù)評價造成的偏倚因素，并針對產(chǎn)生的偏倚因素，明確數(shù)據(jù)處理方法、確定依據(jù)，并論證對試驗結(jié)果產(chǎn)生的影響。

（viii）分析患者的基線數(shù)據(jù)，對適應證、嚴重程度、人口學資料等因素進行分類分級，分別對試驗組和對照組進行對比分析，分析結(jié)果若導致入選基線不均衡，應考慮該種情況對試驗結(jié)果的影響，并對其進行相應的數(shù)據(jù)處理，明確數(shù)據(jù)處理方法，及其確定依據(jù)。常見脊柱植入物主要的關(guān)注內(nèi)容見本指導原則附錄2。

（ix）分析多中心效應對試驗結(jié)果造成的偏倚影響，明確偏倚的數(shù)據(jù)處理方法，并提供確定依據(jù)。

（x）臨床試驗的數(shù)據(jù)分析應基于不同的分析集，通常包括全分析集、符合方案集和安全分析集，明確全分析集中脫落病例缺失值的填補方法，并進行靈敏度分析，以評價缺失數(shù)據(jù)對試驗結(jié)果穩(wěn)定性的影響。對于剔除病例，應明確剔除的原因，并分析對試驗結(jié)果的影響。明確相應的數(shù)據(jù)處理方法，并提供確定依據(jù)。

（xi）分別對主要評價性指標、次要評價指標、有效性評價指標及安全性評價指標的數(shù)據(jù)進行對比分析，統(tǒng)計學分析結(jié)果不應以差異無統(tǒng)計學意義作為終點，應以試驗組的臨床試驗結(jié)果對評價產(chǎn)品預期的風險受益是否可接受為評價終點。

（xii）實際試驗實施時存在與臨床試驗方案不一致的部分，應分析該部分對臨床試驗結(jié)果產(chǎn)生的影響，并將該影響納入到統(tǒng)計學分析中，明確相應的數(shù)據(jù)處理方法及確定依據(jù)。

（xiii）臨床試驗中，若采用非劣效檢驗，提供非劣效界值的確定依據(jù)，明確非劣效統(tǒng)計學分析方法，并提供相關(guān)參數(shù)的確定依據(jù)，如假設檢驗涉及的參數(shù)；若采用優(yōu)效或等效性檢驗，提供相應界值的確定依據(jù)。

（xiv）對于采用單組目標值設計的臨床試驗，提供目標值設定的依據(jù)。

（xv）臨床試驗過程中產(chǎn)生了不良事件，分析不良事件的原因，與產(chǎn)品的相關(guān)性，分析對臨床試驗結(jié)果的影響，評價其是否影響產(chǎn)品預期的風險受益。

（xvi）對于臨床試驗中存在數(shù)據(jù)缺失的情況，應針對數(shù)據(jù)缺失的情況對臨床數(shù)據(jù)支持性的影響進行分析論證。

（xvii）根據(jù)臨床試驗實際開展的情況，根據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)，最終確定臨床試驗結(jié)論，結(jié)論應明確臨床試驗可論證內(nèi)容，包括適用范圍、適應證、型號規(guī)格等。常見脊柱植入物主要的關(guān)注內(nèi)容見本指導原則附錄2。

②臨床試驗的局限性

對于經(jīng)臨床試驗數(shù)據(jù)評價不能論證的預期臨床適用范圍、適應證以及型號規(guī)格（A0′），應補充提供其他臨床評價資料，如補充相關(guān)臨床試驗，與同類產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)的對比分析，或?qū)︻A期申報的適用范圍、適應證以及型號規(guī)格加以限定。

（2）自身臨床文獻數(shù)據(jù)分析

臨床文獻源于各種類型的臨床研究，相較于前述的具有完整數(shù)據(jù)的前瞻性臨床試驗，其證據(jù)強度和循證級別相對較低。對于數(shù)據(jù)質(zhì)量和對比的要求，參照后述通過同類產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)進行論證中臨床文獻數(shù)據(jù)相關(guān)內(nèi)容。

（3）其他自身臨床數(shù)據(jù)分析

①境外臨床試驗數(shù)據(jù)

對于已在境外上市使用的產(chǎn)品，可以提供包括產(chǎn)品上市后臨床研究。應明確所使用的產(chǎn)品型號、結(jié)構(gòu)組成、適應證、不良事件等，對數(shù)據(jù)分析質(zhì)量與內(nèi)容的要求，與3.（1）內(nèi)容相同。境外臨床試驗數(shù)據(jù)應符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）的要求。

②其他自身臨床數(shù)據(jù)

對于已在境外上市使用的產(chǎn)品，若無境外臨床試驗數(shù)據(jù)，則提交該產(chǎn)品的境外上市后的監(jiān)控數(shù)據(jù)，產(chǎn)品上市后的臨床數(shù)據(jù)，監(jiān)管部門的產(chǎn)品臨床應用登記、臨床使用領(lǐng)域的召回/備案/警告等風險糾正措施、不良事件報告等。若企業(yè)監(jiān)控數(shù)據(jù)中發(fā)生投訴，應分析事件發(fā)生原因、與產(chǎn)品相關(guān)性、采取的風險防控措施及效果等，對投訴或不良事件發(fā)生率的可接受性進行相應的評價。

（二）利用同類產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)進行論證

同類產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)是構(gòu)建臨床風險問題和風險論證的背景信息，如圖1“臨床確認”階段所示，各證據(jù)級別的臨床風險論證都用到了同類產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)。論證過程雖然用到了系統(tǒng)評價的技術(shù)和方法學，但以設計開發(fā)確認為目的的上市前臨床評價，不應混淆于產(chǎn)品全生命周期的循證醫(yī)學研究范疇的系統(tǒng)評價，否則將偏離上市前臨床風險評價的初衷，帶來過高的研發(fā)負擔。

1.量化系統(tǒng)評價中對同類產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)的處理

量化系統(tǒng)評價預期能產(chǎn)生高證據(jù)級別的臨床證據(jù)，常運用各類型的Meta分析技術(shù)，可用于圖2中對A0′的論證。

（1）數(shù)據(jù)分析要求

量化系統(tǒng)評價的基礎(chǔ)是高質(zhì)量文獻數(shù)據(jù)的收集和提取。數(shù)據(jù)提取之前，應以表格方式描述所納入文獻中各研究的研究對象、干預措施、研究結(jié)果、質(zhì)量及設計方法等特征，用以觀察各研究情況、研究方法的嚴格性和研究間差異，至少包括一般資料（題目、作者、來源、日期等）、研究特征（研究對象、設計方案和質(zhì)量、研究措施、偏倚防控措施等）。

數(shù)據(jù)提取表應在數(shù)據(jù)提取之前根據(jù)所構(gòu)建的結(jié)構(gòu)化問題而預先設定，并最終將提取結(jié)果呈現(xiàn)在臨床數(shù)據(jù)分析評價報告中。提取的數(shù)據(jù)包括病患觀察變量的測量（包括隨訪時期、失訪率、分類資料的入組人數(shù)及事件發(fā)生率）、每個研究結(jié)果的統(tǒng)計量（即“效應大小”，例如P值、例數(shù)、死亡率、有效率、均數(shù)、標準差等）、影響研究的基線因素（如樣本量、性別、年齡、合并用藥、手術(shù)條件、骨代謝情況、圍手術(shù)期護理及隨訪時期的理療條件等），以及最大程度地提取“四、（一）、3、（1）、①”中各個方面的信息。應注意，二分類型、連續(xù)型、有序型、計數(shù)型及時間事件型等不同類型數(shù)據(jù)分別有不同的提取方法。

異質(zhì)性檢驗是對數(shù)據(jù)進行薈萃分析的基礎(chǔ)，是選擇相應數(shù)據(jù)分析技術(shù)的原因，例如具體的Meta分析技術(shù)。異質(zhì)性檢驗包括對納入研究的臨床及方法學變異程度進行分析，更包括對研究間的統(tǒng)計學變異程度的分析。一般通過Q檢驗或Chi-square檢驗得出異質(zhì)系數(shù)，并且通過森林圖等目測圖形法觀察效應值與可信區(qū)間的重疊程度。異質(zhì)性過大（如I2＞75%）可能導致該臨床評價過程最終無法進行量化的系統(tǒng)分析，Meta回歸分析（如logistic回歸模型、COX比例風險回歸模型等）及對亞組的分層分析（如傾向性評分等）將有助于對異質(zhì)性和混雜因素的控制。

Meta分析需要對收集的文獻數(shù)據(jù)中的統(tǒng)計量進行齊性檢驗，可進一步剔除明顯與其他研究結(jié)果不一致的研究，例如失訪率較高者。對偏倚小異質(zhì)性小的研究結(jié)果運用固定效應模型（I2≤25%）進行加權(quán)合并計算出合并效應量的可信區(qū)間下限；若各研究結(jié)果間齊性較差（P≤0.05），可運用隨機效應模型（25%≤I2≤75%）。值得注意的是，在使用隨機效應模型前應分析和剔除不合格的資料，明確導致失去齊性的具體原因，如入排標準的差異等。

Meta分析技術(shù)包括RCTs/NRSs Meta分析、網(wǎng)絡Meta分析、生存率Meta分析、累積Meta分析、稀有事件數(shù)據(jù)Meta分析、缺失數(shù)據(jù)Meta分析、單組數(shù)據(jù)Meta分析、個體數(shù)據(jù)Meta分析、貝葉斯Meta分析等多種分析技術(shù)，應綜合利用，尤其在納入較多非隨機研究數(shù)據(jù)進行評價時。不能輕易判定所獲得的文獻不能進行量化分析，應從不同變量維度進行分層分組等數(shù)據(jù)分析工作。

（2）安全數(shù)據(jù)集的要求

安全性數(shù)據(jù)集中所有不良事件均應全部提取，并對不良事件發(fā)生率做出整體統(tǒng)計，應按照與器械的相關(guān)度進行分層分析，例如：從神經(jīng)/功能/疼痛等并發(fā)癥的術(shù)前/術(shù)中/術(shù)后與器械/手術(shù)部位/全身系統(tǒng)的關(guān)系進行分層。同時有多項不良事件發(fā)生的病例應著重描述。其中，與產(chǎn)品操作使用（而非產(chǎn)品失效）相關(guān)的不良事件會較多，且不同醫(yī)療地區(qū)所上報的情況會有所不同。要注意產(chǎn)品及植入操作本身對人體的作用模式本身會否產(chǎn)生數(shù)據(jù)評價中的不良事件，例如由于植入物存在而引起的疼痛、不適或感覺異常，由于手術(shù)操作引起的軟組織或血管損傷，因神經(jīng)根或硬膜的過度撐開牽引或損傷而導致的神經(jīng)并發(fā)癥（Horner綜合征、迷走神經(jīng)損傷等）、腦脊液漏、術(shù)后頸肩痛、腰背肌損傷所致的術(shù)后難治性腰背痛、吞咽或呼吸困難、臨近節(jié)段退變等。這些不良事件應與由于植入物安全性較差而產(chǎn)生的不良事件相區(qū)別，如下沉、松動、移位、脫落、碎裂，椎體骨折、骨裂、骨吸收、骨不連以及由之引發(fā)的神經(jīng)壓迫癥狀（包括疼痛、麻痹等）和病理體征，另外也應明示植入后誘發(fā)的過敏反應、局部腫瘤等不良反應。

繼發(fā)的外科干預要獨立進行數(shù)據(jù)集分析，包括其發(fā)生率、發(fā)生時點和結(jié)果轉(zhuǎn)歸等參數(shù)。這些外科干預包含翻修（例如去除、替換和重置器械或組件）、移除骨植入物但不替換新產(chǎn)品而選擇其他治療方式、再手術(shù)（如進一步解壓操作）和補充植入其它固定物，等等。

（3）數(shù)據(jù)強度的局限性

量化系統(tǒng)評價的目標是獲得高質(zhì)量的臨床證據(jù)，以檢驗臨床預期相關(guān)的“假設”的確立，該證據(jù)需要兼具統(tǒng)計學顯著性和臨床顯著性。若統(tǒng)計學顯著性缺乏時，需要擴大樣本量繼續(xù)評價，直至開展必要的臨床試驗以補充數(shù)據(jù)用于系統(tǒng)評價，做出客觀可重現(xiàn)的肯定或否定決策。

2.不涉及臨床預期擴大時的同類產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)分析

圖1中“非劣”及“D0-1≤D2-3”的情況下，申報品的臨床風險可能不會超過已上市同類產(chǎn)品，此時通過對臨床數(shù)據(jù)的非量化的系統(tǒng)評價，建立中低級別的循證證據(jù)，即可論證并確認產(chǎn)品臨床風險。

在非量化的系統(tǒng)評價中，除Meta分析之外，對同類產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)的定性表格描述、數(shù)據(jù)提取及異質(zhì)性檢驗的要求同“四、（二）、1、（1）”是相同的，應進行“試探性”的Meta分析，明確不能進行量化系統(tǒng)評價的客觀局限性，將證據(jù)級別最大化。

不進行Meta分析的情況下，分層和亞組匯總結(jié)論達不到量化分層分析或亞組分析的數(shù)據(jù)強度。所納入各研究的病例入排標準、所關(guān)注疾病的分級分期分型，都是分層或分亞組的依據(jù)。常見脊柱植入物主要的分層角度同樣可參見本指導原則附錄2。

對于大量的仿制型或改進型產(chǎn)品，產(chǎn)品性能和生物效能“非劣”于同類產(chǎn)品，則對同類產(chǎn)品的敘述性綜述可以論證臨床風險，完成臨床確認，但仍應完成對臨床數(shù)據(jù)的定性表格描述、數(shù)據(jù)提取并匯總合并，以對同類產(chǎn)品參與的治療方法進行橫斷面的、廣泛的界定。

3.偏倚分析

偏倚分析是量化系統(tǒng)評價和亞組匯總的共同需求，應在文獻納入標準中設定，并在文獻篩選中完成，應包括選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚和發(fā)表偏倚。

對于從根本上影響Meta分析質(zhì)量的發(fā)表偏倚，除了在Meta分析中對資料的取舍進行盲法評判，以及獲得更多未發(fā)表數(shù)據(jù)之外，建議進行“抽屜文件”分析以估計當前Meta分析的假陽性錯誤概率。漏斗圖也可以較為定量地衡量發(fā)表偏倚，鼓勵進行等高線強化的漏斗圖。

Meta分析之后，需要對數(shù)據(jù)分析進行敏感性分析，改變某些重要因素（例如干預效果、不良反應率、費用、效用賦值等等），并做出閾值分析圖，觀察不同研究的同質(zhì)性和合成結(jié)果是否有變化，從而判斷結(jié)果的穩(wěn)定性和強度。

五、評價的結(jié)果及同類產(chǎn)品的循環(huán)選擇

臨床評價的結(jié)果將確定申報產(chǎn)品最終可獲批上市的型號規(guī)格、性能指標和可宣稱的臨床內(nèi)容。性能指標主要源于“性能要求”與“生物效能”的評價結(jié)果，型號規(guī)格來源于“結(jié)構(gòu)組成”的評價結(jié)果，可宣稱的臨床內(nèi)容指經(jīng)臨床評價而確定的基本原理、使用方法、適用范圍、禁忌證、防范措施、注意事項、警告的內(nèi)容。

圖1所舉例的臨床評價思路表明，無論信息缺失發(fā)生在非臨床研究（界定差異）階段，還是臨床確認階段，都將導致對同類產(chǎn)品的重新選擇，并重新對比差異。故此，在產(chǎn)品設計開發(fā)的全過程，始終都應保持臨床評價的整體觀。

六、參考資料

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務院令第680號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3.《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

4. YY/T 0316《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》

七、指導原則編寫單位

本指導原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心編寫并負責解釋。

附錄1

動物實驗設計及報告應考慮的方面

（一）臨床前動物實驗的設計應考慮如下幾個方面：

1.動物模型的選擇：選擇的動物模型應能代表該產(chǎn)品的適用范圍/適應證、臨床使用中預期的解剖部位、生理學、生物力學和人體體內(nèi)載荷的區(qū)別（如非直立位脊柱模型）、與內(nèi)固定和/或外固定器械配合使用、產(chǎn)品特有的使用方法等。動物模型的設計需考慮動物骨骼自身修復能力對實驗結(jié)果的影響。動物模型應選擇與適用范圍相符的動物（如骨骼成熟、未成年、骨質(zhì)疏松等），并提供動物模型選擇的依據(jù)。

2.實驗分組：實驗設計應進行合理分組，注意設置全面的對照組，以確保結(jié)果的科學性，尤其陽性對照組與空白對照組。

3.對照樣品的選擇：應詳細論述對照樣品的選擇理由，可選用境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品作為對照組的樣品，建議對照樣品的形狀、尺寸、適用范圍、使用方法與實驗樣品近似。

4.觀察期的選擇：應根據(jù)產(chǎn)品預期用途（如骨整合情況）設置觀察時間點，觀察期或者長于產(chǎn)品或涂層的降解時間，或者直至相應的組織反應達到穩(wěn)定狀態(tài)，通常需設置多個觀察時間點。對于可降解產(chǎn)品，可根據(jù)體外降解試驗評估產(chǎn)品的降解時間，以確定觀察期，其觀察期至少設置三個時間點：沒有或僅有少量降解、降解過程中、組織反應達到穩(wěn)定狀態(tài)或產(chǎn)品幾乎完全降解。

5.觀察指標的選擇：根據(jù)實驗目的和產(chǎn)品設計特征，在各觀察時間點選擇合理的影像學、組織學、組織形態(tài)學指標、病理生理生化指標以及新生骨生物力學性能指標等對產(chǎn)品植入后降解性能、骨缺損部位的骨形成等情況進行評價，應注重過程評價指標。

（二）實驗報告應包含的項目和內(nèi)容

1.實驗目的

申請人根據(jù)產(chǎn)品的設計特征和預期適用范圍，確定實驗目的。對于多孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)品，證明多孔結(jié)構(gòu)可與周圍骨形成骨整合。對于可降解產(chǎn)品，證明材料降解與新骨形成的速率基本匹配。

2.植入樣品

提供實驗樣品和對照樣品在理化表征、加工過程、滅菌方法等方面的比較信息。

3.實驗動物

實驗動物應由取得實驗動物許可證的單位提供，并提供動物的種屬、品系、來源、年齡、性別、體重、飼養(yǎng)環(huán)境和條件、動物飲食、動物健康狀況（包括意外死亡）等信息。綜合考慮觀察時間點、各時間點觀察指標、各觀察指標所需樣本量，計算所需的實驗動物數(shù)量。

4.動物實驗條件

動物實驗應在獲得實驗動物使用許可證的機構(gòu)進行，并獲得相應福利倫理審查和監(jiān)管。

5.動物模型

提供建模方法和過程，動物模型需涵蓋疾病模型、植入部位、植入尺寸、產(chǎn)品使用方法等信息。

6.觀察時間點

以列表的形式描述各觀察時間點的觀察指標。

7.取樣與樣品制備

描述取樣方法，記錄每一觀察時間點的取樣動物數(shù)量、取出植入物數(shù)量。說明采用的組織學切片制備技術(shù)，圖像分析軟件的名稱和版本號。

8.實驗結(jié)果

包括肉眼和顯微鏡觀察。包括影像學、組織學、組織形態(tài)學指標（例如多孔產(chǎn)品骨長入的情況等）、生化指標以及新生骨生物力學性能指標（例如椎間融合器動物實驗結(jié)束后取出融合部位進行體外生物力學試驗評價其活動度以及系統(tǒng)力學指標等）等對樣品植入后部位的骨整合情況，對于可降解產(chǎn)品（如骨填充材料），通過顯微鏡觀察分別報告實驗樣品和對照樣品的植入物降解率、新骨生成率及新骨成熟度，應提供所有實驗動物的組織學掃描全景圖，及表格式的統(tǒng)計匯總結(jié)果。

附錄2

常見脊柱植入物主要的臨床關(guān)注內(nèi)容

（一）常見脊柱植入物的適用范圍及適應證

1.頸椎后路釘板/釘棒系統(tǒng)

適用于下列情況的頸椎疾病患者進行牢固脊椎融合術(shù)時，頸椎后路臨時固定以穩(wěn)定頸椎。

（1）脊髓型頸椎病/后縱韌帶骨化癥伴節(jié)段性不穩(wěn)定行椎板成形術(shù)；

（2）外傷（包括骨折）造成的脫位；

（3）腫瘤切除后頸椎不穩(wěn)；

（4）畸形或彎曲（包括脊柱后凸、前凸或脊柱側(cè)彎）；

（5）既往融合術(shù)失敗而造成假關(guān)節(jié)形成等頸椎不穩(wěn)。

（6）脊髓型頸椎病/后縱韌帶骨化癥合并神經(jīng)根型頸椎病需要進行神經(jīng)根管減壓；

（7）脊髓型頸椎病、后縱韌帶骨化癥行椎板切除術(shù)

2.頸椎前路釘板系統(tǒng)

適用于下列情況的頸椎疾病患者進行牢固脊椎融合術(shù)時，頸椎前路固定以穩(wěn)定頸椎。

（1）頸椎病前路椎間盤切除減壓術(shù)、頸椎病前路椎體次全切除減壓術(shù)、或者二者混合減壓手術(shù)（Hybrid Surgery）；

（2）外傷（包括骨折）造成的脫位；

（3）腫瘤切除后頸椎不穩(wěn)；

（4）畸形矯正（包括脊柱后凸、前凸或脊柱側(cè)彎）；

（5）既往融合失敗而造成假關(guān)節(jié)形成等頸椎不穩(wěn)；

（6）頸椎病后路手術(shù)中/后椎體間存在不穩(wěn)或前方仍有壓迫。

3.人工頸椎間盤

適用于下列情況的頸椎椎間盤病變患者進行頸椎椎間盤的置換，保持椎間隙高度和節(jié)段活動性。

頸椎間盤病變適合于椎間盤切除減壓術(shù)，但是椎間關(guān)節(jié)退變較輕、脊髓和神經(jīng)根是軟性壓迫、沒有嚴重不穩(wěn)定、沒有后縱韌帶骨化的病例。

4.人工腰椎間盤

適用于如下情況的腰椎椎間盤病變患者進行腰椎椎間盤的置換，維持椎間盤高度和節(jié)段活動性。

（1）退變性或間盤術(shù)后盤源性疼痛；

（2）完整間盤髓核纖維環(huán)突出；

（3）繼發(fā)或原發(fā)融合相鄰節(jié)段間盤病變。

5.人工椎體

適用于下列情況的脊柱不穩(wěn)定性患者進行脊柱穩(wěn)定性重建。明確適用部位為頸椎（Cx-Cx）或胸腰骶椎（Tx-Lx/S1）。是否需內(nèi)固定裝置配合使用。

（1）脊柱腫瘤；

（2）椎體缺損；

（3）椎體切除術(shù)；

（4）脊柱結(jié)核；

（5）脊柱骨折。

6.胸腰后路釘板內(nèi)固定系統(tǒng)

適用于下列情況的脊柱不穩(wěn)定性患者進行牢固脊椎融合術(shù)時胸腰椎后路臨時固定。

（1）椎間盤突出、退行性病變輔助內(nèi)固定；

（2）Tx-Lx骨折及脫位；

（3）腫瘤；

（4）脊柱矯形（包括脊柱后凸、前凸或脊柱側(cè)彎）；

（5）假關(guān)節(jié)形成；

（6）既往融合失??；

（7）椎管狹窄行椎板切除減壓術(shù)；

（8）腰椎滑脫。

7. 胸腰后路釘棒系統(tǒng)

適用于如下情況的患者進行牢固的胸腰椎后路固定，維持生理曲度，進行復位固定、融合、矯形。

（1）椎間盤突出、退行性病變輔助內(nèi)固定；

（2）Tx-Lx骨折及脫位；

（3）腫瘤切除術(shù)后重建固定；

（4）脊柱矯形（包括脊柱后凸、前凸或脊柱側(cè)彎）；

（5）假關(guān)節(jié)形成；

（6）既往融合失敗；

（7）椎管狹窄行椎板切除減壓術(shù)；

（8）腰椎滑脫。

8.胸腰前路釘板系統(tǒng)

適用于下列情況的脊柱不穩(wěn)定性患者進行牢固脊椎融合術(shù)時胸腰椎前路臨時固定。

（1）脊柱矯形（包括后凸、前凸和脊柱側(cè)彎）；

（2）前柱不穩(wěn)定；

（3）椎體楔形嵌壓骨折（如A.1.2型）或爆裂骨折（如A3壓型）；

（4）脊髓減壓術(shù)的椎體全切與次全切；

（5）腫瘤。

9.胸腰前路釘棒系統(tǒng)

適用于下列情況的脊柱不穩(wěn)定性患者進行牢固脊椎融合術(shù)時胸腰椎前路臨時固定。

（1）脊柱矯形（包括后凸、前凸和脊柱側(cè)彎）；

（2）前柱不穩(wěn)定；

（3）椎體楔形嵌壓骨折（如A.1.2型）或爆裂骨折（如A3壓型）；

（4）脊髓減壓術(shù)的椎體全切與次全切；

（5）腫瘤。

10.椎間融合器

適用于下列情況進行脊柱融合術(shù)時支撐椎體，提供即刻穩(wěn)定性，支持正常的骨性融合過程。明確適用部位為頸椎（Cx-Cx）或胸腰骶椎（Tx-Lx/S1）。通常與內(nèi)固定裝置配合使用。

（1）脊柱節(jié)段退行性失穩(wěn)；

（2）脊柱節(jié)段創(chuàng)傷性失穩(wěn)；

（3）脊椎滑脫；

（4）椎間減壓術(shù)后（脊柱節(jié)段醫(yī)源性失穩(wěn)）；

（5）脊柱側(cè)凸、后凸矯正。

（二）禁忌證

脊柱植入物的禁忌證不僅應包括手術(shù)的絕對禁忌證，還應包括針對產(chǎn)品特點及患者特點的禁忌證，應對產(chǎn)品的禁忌證進行相關(guān)的評價，并在說明書中應予以限定。常見的禁忌證有以下內(nèi)容：

1.明顯的局部或全身嚴重感染；

2.手術(shù)部位沒有足夠組織覆蓋的患者；

3.可能導致術(shù)后護理期間出現(xiàn)難以接受的固定失敗或并發(fā)癥風險的任何精神或神經(jīng)肌肉疾患（相對禁忌證）；

4.妊娠（相對禁忌證）；

5.明確的或懷疑對產(chǎn)品所用材料過敏或異物敏感；

6.骨質(zhì)疏松癥、骨軟化癥或類似的骨密度降低是手術(shù)的相對禁忌證，因為他們可能會降低已達到的校正程度和/或機械固定的效果，尤其是對于高齡嚴重骨質(zhì)疏松癥患者；

7.系統(tǒng)性或代謝性疾?。?/p>

8.患者的總體健康狀況不良，如冠心病、高血壓等常規(guī)全麻手術(shù)禁忌證；

9.會導致植入物固定失敗或者植入物本身因負荷過重而損壞的肥胖癥；

10.患者不愿意或無能力遵循術(shù)后療法和/或康復方案的指示；

11.精神疾病、藥物濫用或酗酒；

12.由于疾病、感染或以往的手術(shù)操作而影響現(xiàn)存骨量，使之不能給植入裝置提供足夠的支撐和/或固定，并影響骨性融合。

（三）不良事件

產(chǎn)品的不良事件是評價產(chǎn)品臨床效果的重要部分，針對脊柱植入物的產(chǎn)品特點及患者特點，應對產(chǎn)品不良事件的情況進行相關(guān)評價，并在說明書中予以說明。常見的不良事件有以下內(nèi)容：

1.融合失敗（假關(guān)節(jié)形成）或延遲融合；

2.感染、無菌性炎癥；

3.由于植入物存在而引起的疼痛、不適或感覺異常；

4.由于手術(shù)操作引起的神經(jīng)、軟組織或血管損傷；

5.由于應力遮擋導致的骨密度降低及骨吸收；

6.骨折及骨裂；

7.因神經(jīng)根或硬膜的過度撐開牽引或損傷而導致的神經(jīng)并發(fā)癥；

8.對植入物的過敏反應；

9.椎體高度的降低；

10.植入物松動、脫落或斷裂。

（四）注意事項及警告

針對脊柱植入物的產(chǎn)品特點，若存在產(chǎn)品的使用方法、防范措施以及其他警告事項與其他同類產(chǎn)品不同，應對其進行相關(guān)評價，并在說明書中予以限定。例如：在臨床使用的過程中會存在配合其他內(nèi)固定植入物使用的情況，從而會導致臨床預期效果的不同。臨床評價是應注意與脊柱植入物配合使用而導致臨床預期不同的情形。

注：上述內(nèi)容僅為常用脊柱植入物相關(guān)內(nèi)容的舉例，不涵蓋脊柱植入物的全部內(nèi)容，注冊申請人可根據(jù)申報產(chǎn)品的實際情況進行申報。