?

　　隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）是一種對醫(yī)療衛(wèi)生服務中某種療法或藥物的效果進行檢測的手段，特別常用于醫(yī)學、藥學、護理學研究中。此外，RCT在司法、教育、社會科學等其他領域也有所應用。隨機對照試驗的基本方法是將研究對象隨機分組，對不同組實施不同的干預，以對照效果的不同。

　　隨機對照試驗設計原則

　　設計原則隨機對照試驗的設計遵循三個基本原則，即對研究對象進行隨機化分組，設置對照組，以及應用盲法。隨機分組是雙盲設計的前提條件，雙盲設計導致研究者和受試者雙方均無法知曉分組結果，又保護了隨機化不被破壞。正因為以上的設計原則，隨機對照試驗被公認為評價干預措施的金標準。

　　1. 隨機化原則（randomization）

　　隨機化是臨床科研的重要方法和基本原則。對于隨機化最簡單的理解就是使所有的參與者（患者）有相同的機會被分配到干預組或是對照組。相比于與其他對照組的選擇方法，隨機對照試驗有三個優(yōu)勢，而這些優(yōu)勢恰恰是由于隨機化而體現(xiàn)。首先，隨機化可以在分配治療方案時消除偏倚；第二，隨機化有利于對研究者、參加者和評價者進行干預措施的設盲，包括可能使用安慰劑；第三，隨機化允許用概率來表示各組之間的結局差異僅僅是由機遇造成的可能性。

　　2. 對照原則（control）

　　對照組的選擇分為陽性對照（活性藥物或其他有效干預手段）和陰性對照（安慰劑）。需要注意的是，根據(jù)倫理學原則參與者必須知曉有關治療目的、方法、預期風險和療效的全面、精確的信息，并且參與者在任何時候都有權退出試驗。如果設計陰性對照組，參與者勢必知曉安慰劑組的存在，而自己也有一定概率接受安慰劑的治療，因此設置陰性對照存在著較大的局限性。更為常用的對照方式是陽性對照，但陽性對照的選擇也有一定局限性，它必須是相關領域內(nèi)公認的對研究的適應癥療效最為肯定并最安全的藥物。并且原則上必須與治療藥物的藥理作用類似，此外劑型、給藥途徑等因素也需保證較好的同質性。

　　3. 盲法原則（blinding）

　　設計良好的隨機對照試驗通常采用雙盲設計（double blind），意味著所有參與者——無論是患者還是研究者都不知道具體的干預措施，從而避免數(shù)據(jù)收集和評價過程中帶來的可能的偏倚。如果由于客觀條件限制（如手術、針灸等干預）無法采用雙盲設計，則采用單盲設計和其他方法降低偏倚的產(chǎn)生。

　　隨機對照試驗設計模式

　　1. 兩組平行隨機對照試驗（parallel-）

　　隨機對照試驗是采用隨機分配的方法，將符合納排標準的研究對象分別分配到試驗組與對照組，然后接受相應的試驗措施，在一致的條件環(huán)境中，同步地進行研究和觀察試驗效應，并用客觀的效應指標，對試驗結果進行測量和評價的試驗設計。正因為有了隨機化的概念，所以這種試驗設計是臨床研究中避免選擇偏倚和混雜因素的唯一方法。

　　2. 非等量隨機對照試驗（unequal-）

　　在臨床研究中，常常會遇到實際的情況是當與“標準治療”作為對照時，參加試驗組（新藥組）的研究對象不會很多，或者由于對照組設計為“安慰對照”，則參加對照組的人數(shù)也不會很多，并且可能會長期無人問津。出于加快試驗完成進度或節(jié)約經(jīng)費的目的，可以考慮設計試驗組或對照組較少的納入對象比例，即非等量隨機對照試驗。需要注意的是，通常接受組間療效差異的顯著水平為P＜0.05，所以隨著組間樣本量比例的差距增大，則檢驗效能也隨之降低，因此應當選擇合適比例以保證統(tǒng)計學的檢驗效能和正確的結論，通?？砂凑?：1或3：2的樣本量比例，隨機地分配于試驗組和對照組，以保證非均衡比例對于檢驗效能的影響可以接受。

　　3. 群組隨機對照試驗（cluster-）

　　在單個個體不適宜被作為試驗的個體單位的情況時（如同病房內(nèi)或同社區(qū)內(nèi)的試驗對象），群組隨機對照試驗是一種可以整個醫(yī)院或者社區(qū)作為隨機對照試驗的一個對象單位，將其隨機地分配在試驗組或對照組，分別接受試驗措施的研究。除了研究單位的不同，其試驗設計和要求基本一般隨機對照試驗相同，需要注意的是群組隨機對照試驗一般需要的樣本含量比普通隨機對照試驗要大的多，此外，群組隨機對照試驗的準備和組織實施也更為復雜。

　　4. 單個患者隨機對照試驗（n of 1-）

　　與群組相反的是針對單個患者的研究，某些患者由于慢性疾病困擾，長期同時服用多種藥物。然而其所服用的全部藥物中可能有部分確實對控制疾病有效的藥物，也有部分是無效甚至具有嚴重毒副作用的藥物。此時作為臨床醫(yī)師可對于單個個體患者，開展多種藥物作隨機對照試驗，篩選出對該患者確有療效的藥物用于本身的治療，以便于做出正確的、高質量的臨床決策。

　　5. 析因設計隨機對照試驗（factorial-）

　　析因設計的隨機對照試驗得以在一個研究內(nèi)比較多種干預措施，整合兩個或數(shù)個研究為一個研究，與常規(guī)隨機對照試驗相比，析因設計是一種更高效且經(jīng)濟的研究方法。最簡單的析因設計通常為2×2的形式，即如果在該試驗中有A和B兩種干預措施，則1/4的研究對象分配至試驗組A，1/4的研究對象分配至試驗組B，1/4的研究對象分配至安慰對照組，1/4的研究對象分配至試驗組A+B。這樣設計的好處是試驗組A可以與非試驗組A的組別如試驗組B、試驗組A+B以及安慰劑對照組進行比較。同樣，試驗B組也可以與非試驗組B的組別如試驗組A、試驗組A+B以及安慰劑zhong對照組進行比較。更為復雜的析因設計為2×3，3×3，2×2×2甚至2×2×2×2×2×2或2×2×2×2×3×2的形式。在I×J形式中，I和J均為劑量等級。而決定I和J數(shù)字的則是其各自所分的級數(shù)，如在AB兩種干預措施中，可根據(jù)是/否給予A干預措施而分為兩級，此時I=2，而根據(jù)是否給予B干預措施低/中/高劑量而被分為三級，此時J=3，則為2×3形式的析因設計。如果A干預措施也有低/中/高劑量，那么此時I=3，則為3×3形式的析因設計。如果現(xiàn)在有ABC三種干預措施，此時則為I×J×K的析因設計，若每種干預措施為固定劑量，即根據(jù)是/否給予A、B、C而分為兩級，此時I=2，J=2，K=2，為2×2×2析因設計。盡管析因設計隨機對照試驗看上去很完美，但需要注意的是在析因設計中，通常預先假設干預措施之間彼此相互獨立，即假設干預措施間不存在交互效應。而現(xiàn)實情況是，正如研究者無法識別出所有混雜因素一樣，研究者也很難檢測出所有的交互效應。

　　6. 交叉設計隨機對照試驗（crossover-）

　　與普通隨機對照試驗不同的是，交叉設計的隨機對照試驗包含兩個階段，第一階段中試驗組和對照組的試驗對象將會在第二階段中交換位置，并且兩個階段之間還設計洗脫期用以消除第一階段中的治療效果，也避免患者的心理效應影響第二階段的結果。因為此種設計是在同一個體內(nèi)進行兩種干預方式的效果比較，所以可以消除個體差異，具有更好的一致性，并且在一定意義上增大了樣本含量。但需要注意的是由于交叉設計不僅包含兩個階段的干預時長且還需要設計結合藥物半衰期而制定洗脫期，所以研究時間較長，影響試驗對象的依從性，增加脫落情況的發(fā)生率。

　　7. 實用性隨機對照試驗（pragmatic controlled trial，PCT）

　　傳統(tǒng)隨機對照試驗的目的是確證干預措施的生物學效應，通常在理想條件下，對某一種或幾種精確定義的干預措施在嚴格篩選的研究人群中實施的效果。盡管來自設計良好的隨機對照試驗的結果是臨床證據(jù)體系中的I級證據(jù)也是金標準，但正如前文所述，它在獲得結果的同時也因為嚴格的納排標準，精確定義的干預措施和較為理想的研究環(huán)境下造成了其結果的外推性受限，而實用性隨機對照試驗著眼于指導現(xiàn)實中的臨床和衛(wèi)生服務決策，其納入的研究對象通常更為寬松，以臨床表現(xiàn)而不是確診實驗為納排標準，通常比較的是臨床上可行的兩種或多種干預措施，對照組常選用常規(guī)治療而非安慰對照，且干預措施也可不完全一樣，根據(jù)實際情況及研究手冊進行調整。結局指標的選擇通常能夠反映患者真正關心的結局，包括整體健康狀況、預后及生活質量而不僅著眼于實驗室檢查或特定癥狀體征的改變。此外，衛(wèi)生經(jīng)濟學評價也通常作為結局指標。盡管PCT的優(yōu)勢彌補了RCT的部分不足，但需要注意的是PCT由于一般不對研究對象和試驗人員實施盲法，會影響其內(nèi)部真實性。由于常展開多中心大樣本的研究，且伴隨長時間隨訪，需要更多資源支持完成。

　　8. Zelen設計隨機對照試驗（Zelen design/prerandomized controlled trial）

　　在隨機對照試驗的招募階段，受試者必須了解試驗情況，在簽署知情同意書后方可參與研究。知情同意書的簽署至關重要。但知情同意本身也會影響試驗結果，因其可影響臨床醫(yī)師及研究對象的參與積極性，其次影響研究對象的心理和行為（如霍桑效應，失望偏倚）。為解決RCT中由于知情同意和隨機化帶來的一系列問題Zelen設計應運而生，即先進行隨機化，后完成知情同意。它主要適合在當受試者對某一組干預措施有明顯偏好或受試者病情危重且目前尚無成熟有效的治療方法的情況，此外Zelen設計可避免霍桑效應。Zelen設計分為單組同意設計和雙組同意設計。其中，單組同意設計中，試驗組試驗對象在被征求意見后，如選擇同意則進行試驗組干預措施，如選擇不同意，則進行常規(guī)處理。而對照組試驗對象則不征求意見，進行常規(guī)處理。在雙組同意設計中，試驗組試驗對象在被征求意見后如選擇同意則進行試驗組干預措施，如選擇不同意則進行常規(guī)處理；對照組試驗對象在被征求意見后如選擇同意則按常規(guī)處理，如選擇不同意則進行試驗組干預措施。這樣設計優(yōu)勢在于所有符合納入標準的患者均可被納入研究，且不受到醫(yī)生傾向或受試者特征等因素的影響，研究樣本更具有代表性。且隨機分組在簽署知情同意之前，醫(yī)生無需解釋隨機對照研究的概念和流程，更接近現(xiàn)實。同時試驗組的對象可以權衡利弊做出自己的選擇，而對照組的受試者也可接受常規(guī)治療。但需要注意的兩點是Zelen設計中存在換組率（拒絕率）數(shù)據(jù)，兩組換組率之和與稀釋效應及樣本增量因子的大小成正比。此外，更為重要的是單組同意設計存在醫(yī)學倫理學問題，盡管對照組的研究對象并不會因為參與研究而受到任何不公平對待，且因為參與研究反而可能受到更多便利。但對照組的研究對象甚至不知道自己成為研究對象，這與醫(yī)學研究中知情同意的原則相違背。而雙組同意設計面臨的倫理壓力則相對較小。

　　9. 階梯設計隨機對照試驗（stepped-wedge-）

　　階梯設計多用于群組隨機對照試驗,也可用于個體隨機對照試驗中，該方法適用于評價“利大于弊”的干預措施，或者由于現(xiàn)實條件所限而無法全面開展研究的情況。階梯設計近年來開始受到研究者的關注和重視，其基本原理是根據(jù)研究目的將研究對象分為若干小組，并對其進行編號，按照時間先后順序將干預過程劃分為不同階段（步長）。研究開始后按照事先確定的編號順序給予對應小組干預，已納入的小組將在研究過程中持續(xù)接受干預，而未納入的小組將在研究過程中保持等待狀態(tài)可看做空白對照，隨著時間的推移，直至所有小組均接受完干預措施則宣告研究結束。在這種設計研究中，其隨機化與群組隨機對照試驗相同，但沒有專門的對照組，但隨著試驗的進行，所有入組個體均會接受干預，這樣既符合衛(wèi)生決策者的目標，也能在很大程度上減輕試驗的醫(yī)學倫理學負擔。這種設計可以最大限度地使受試者受到接受到有益的處理，在不違背醫(yī)學倫理的前提下又保證了研究中的隨機和對照兩個重要因素。需要注意的是階梯設計無法做到雙盲，只能對評價者設盲；存在階梯效應，當樣本量大小相同時，階梯設計的效能只能達到傳統(tǒng)RCT的70%左右，這會增加出現(xiàn)II類錯誤的概率；此外，由于某一時段的干預措施所產(chǎn)生的效果可能在一個或幾個步長后才會完全顯示，這種延遲的治療效應會造成統(tǒng)計效能的損失。需要在設計之初充分考慮干預措施的延遲效應，相應地設計合適的步長，但同時因此造成的試驗周期顯著延長也應當被謹慎考慮。

　　10. 適應性設計隨機對照試驗（adaptive）

　　具體定義是指在臨床試驗中后，根據(jù)試驗內(nèi)部及外部積累的信息，動態(tài)地修改試驗設計中的某些方面，而不破壞試驗的有效性、科學性和完整性的一種設計。它主要用于新藥研發(fā)及藥物劑量探索研究，目的是盡可能將受試者分配到療效較好的一組，盡早停止試驗減少受試者總數(shù)，同時也可用于罕見疾病的臨床試驗研究。目前適應性設計的定義、方法和應用尚未達成共識，除adaptive design及對應的適應性設計翻譯外，也有文獻稱之為self-design（自適應設計）、internal pilot design（內(nèi)部預實驗）以及flexible design（可變性設計）。適應性設計隨機對照試驗依舊擁有隨機對照試驗的隨機化原則，也需要提前根據(jù)參數(shù)和假設進行樣本含量的估算，但不同的是其隨機化原則是使新加入的試驗對象有更大幾率分配到療效較好的組別從而增加受試者的臨床獲益（如在腫瘤研究中的應用），在樣本量方面可以根據(jù)期中分析的結果來確定下一階段各劑量組的樣本量。具體包括適應性劑量探索研究、無縫II/III期設計、樣本量重新估計、適應性隨機化和其他方面（如改變結局指標，統(tǒng)計方法，等效試驗和不等效試驗的轉換，增加或減少期中分析等）。盡管適應性設計近年來也開始受到廣泛關注并得到發(fā)展，但其受到很多因素的制約，如實際操作過于復雜，可能增加潛在偏倚導致原假設和后期統(tǒng)計檢驗的矛盾以及增大發(fā)生I類錯誤的風險使得最終分析結果無法解釋最初的實驗目的。此外，隨機化的完整性在適應性設計中可能被破壞造成組間不均衡以及研究對象特征的改變。在適應性設計中，常規(guī)統(tǒng)計分析方法的選擇也面臨挑戰(zhàn)，頻率學派統(tǒng)計可能無法對個體治療方案的調整進行預測，面對此情況需引入貝葉斯統(tǒng)計利用先驗信息對個體治療方案進行預測，這可能造成研究結果不便于被多數(shù)研究者所理解。最重要的一點是，在研究過程中出現(xiàn)的研究方案的改變可能會產(chǎn)生新的倫理學問題，如何判別這些問題并且如何確立方案的變化標準也是適應性設計所面臨一大挑戰(zhàn)。

　　小結：以上的10種類型并未涵蓋所有的RCT設計模式，RCT設計中最常見的是兩組平行隨機對照試驗，確定使用何種設計模式取決于具體的研究目的和實際情況。

　　隨機對照試驗設計內(nèi)容

　　設計一個好的臨床研究并不是一件容易的事情，對于隨機對照試驗來說，在試驗開始之前需要進行大量的準備工作。設計臨床研究方案需要團隊合作，不同背景的專家進行討論，不斷完善才能最終啟動一項研究。下面簡要介紹隨機對照試驗所涉及的設計內(nèi)容。具體細節(jié)請參見臨床試驗報告的統(tǒng)一標準（CONsolidated Standards Of Reporting Trials，CONSORT），有空我會專門介紹一下CONSORT聲明，它是隨機對照試驗的報告標準，有助于醫(yī)務人員了解試驗背景、原理、目的、研究人群、干預措施、隨機方法、統(tǒng)計分析，有助于相關醫(yī)務人員對試驗的科學性和嚴謹性進行評估，有助于研究者提高臨床研究設計水平。CONSORT聲明的最終目的在于提高外部真實性、確保內(nèi)部真實性和設計正確的隨機對照試驗方法以保證隨機化。

　　CONSORT隨機對照試驗流程圖（2010版）需要報告隨機分配到各組的受試者例數(shù)，接受已分配治療的例數(shù)，以及納入主要結局分析的例數(shù)；還需要報告隨機分組后，各組脫落和被剔除的例數(shù)，并說明原因

　　1. 研究目標及研究假設

　　任何研究在開始之前都需要有明確的研究目標和研究假設，隨機對照試驗也不例外。通常情況下隨機對照試驗的研究目標是評價某種干預措施的有效性和安全性（如第二節(jié)的實例）。研究假設基于研究目標，假設是研究者對于結果的一種嘗試性的猜測，但它的正確性猶未可知。要注意研究假設必須包含以下特征：單一性；可驗證性；與已知知識有聯(lián)系；以及可操作性。下表以之前發(fā)布的研究為例，總結了研究目標、研究假設和研究問題。

　　2. 隨機化方法

　　包括產(chǎn)生隨機分配序列的方法，分配隱藏的方法以及具體的實施過程。

　　3. 干預及對照的選擇

　　各個干預及對照組的詳細內(nèi)容以及何時、如何實施。

　　4. 樣本量計算

　　需要提供樣本量計算的具體方法。由于樣本量計算的公式復雜多樣，目前有各種軟件（如收費軟件PASS、SAS中調用proc power語句等；免費軟件WinPepi）可以方便準確的完成這一任務。但值得注意的是，在計算前研究者需要準備好所需的條件參數(shù)，包括預期療效（組間差異），統(tǒng)計參數(shù)（顯著性和把握度）。如使用了非劣效性設計、等效性設計、優(yōu)效性設計，相應地還需提供計算樣本量所需的界值。

　　5. 結局指標的選擇以及統(tǒng)計分析方法

　　明確定義主要和次要結局指標以及其測量時間和方法，對具體的結局指標選用的統(tǒng)計分析方法進行說明。

　　小結：RCT作為一種行之有效的臨床試驗設計，在醫(yī)學研究中有著不可替代的重要作用。醫(yī)學的四大頂級雜志皆對大樣本RCT青睞有加，循證醫(yī)學也十分重視來自于高質量RCT的結論，并大量參考。但要注意無法保證正確、可靠的隨機化和盲法的實施以及缺乏合適對照的低質量RCT的泛濫問題。此外，開展大樣本RCT需要大量的人力、資金支持和長時間投入，研究者開展一項高質量的RCT會面臨很多困難；RCT人群外推性常常受到限制也是它的局限性之一。

　　作者簡介

　　秦宗實，香港大學李嘉誠醫(yī)學院中藥學專業(yè)在讀博士，研究方向為天然藥物與神經(jīng)疾病的轉化醫(yī)學研究。曾參與“十二五”國家科技支撐計劃項目、國家重點研發(fā)計劃“中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究”重點專項等臨床研究，參與研究方案及統(tǒng)計分析計劃制定。在J Urol、Am J Med、Mayo Clinic Proc、Brain Behav Immun等期刊發(fā)表論文20多篇。

　　參考文獻

　　Lawrence M. Frideman, Curt D. Furberg, David L. Demets. Fundamentals of Clinical Trials 4th Edition. Springer
　　Kenneth J. Rothman, Sander Greenland, Timothy L. Lash. Modern Epidemiology 3rd Edition. Wolters Kluwer
　　Kenneth F. Schulz, David A, Grimes. The Lancet Handbook of Essential Concepts in Clinical Research. Elsevier
　　Mollison JA, Simpson JA, Campbell MK, et al. Comparison of analytical methods for cluster randomized trials: an example from a primary care setting. J Epidemiol Biostat 2000;5:339–485.
　　Nikles CJ, Glasziou PP, Del Mar CB, et al. N-of-1 trials. Practical tools for medication management. Aust Fam Physician 2000;29:1108-11126.
　　Rosing J, Middeldorp S, Curvers J, et al. Low-dose oral contraceptives and acquired resistance to activated protein C: a randomised crossover study. Lancet 1999;354:2036–407.
　　Apfel CC, Korttila K, Abdalla M, et al. A factorial trial of six interventions for the prevention of postoperative nausea and vomiting. N Engl J Med 2004;350:2441–518.
　　Montgomery AA, Peters TJ, Little P. Design, analysis and presentation of factorial randomized controlled trials. BMC Med Res Methodol 2003;3:269.
　　Green S, Liu PY, O’Sullivan J. Factorial design considerations. J Clin Oncol 2002;20:3424–3010.
　　Dolor RJ, Magid DJ, Hellkamp AS, et al. Comparison of cefuroxime with or without intranasal fluticasone for the treatment of rhinosinusitis. The CAFFS Trail: a randonmized controlled trail. JAMA, 2001, 286: 3097-310511.
　　Glasgow RE, Whitlock RP, Eakin EG, et al. A brief smoking cessation intervention for women in low-income planned parenthood clinics. AM J Public Health, 2000, 90:786-78912.
　　Simon GE, Vonkorff M, Heiligenstein JH, et al. Initial antidepressant choice in primary care. Effectiveness and cost of fluoxetine vs tricyclic antidepressants. JAMA, 1996, 275: 1897-1902.13.　　Koning HJDE，Auvinen A, Sanchez AB, et al. Large-scale randomized prostrate cancer screening trials:program performances in the European randomized screening for prostate cancer trial and the prostate, lung, colorectal and ovary cancer trail. Int J Cancer, 2002, 97: 237-24414.
　　Schellings R, Kessels AGH, Riet GT, et al. The Zelen design may be the best choice for a Heroin-provision experiment. J Clin Epidemiol, 1999,52:503-50715.
　　UK collaborative ECMO Trial Group. UK collaborative randomized trial of neonatal extracorporeal membrane oxygenation. Lancet, 1996, 348: 75-8216.
　　Torgerson DJ, Thomas RF, Campbell MK, et al. Randomized trail of osteoporosis screening: HRT uptake and quality of life results. Arch Intern Med, 1997,157 :2121-212517.
　　Gambia Hepatitis Study Group. The Gambia Hepatitis Intervention Study. Cancer Research, 1987,47; 5782-578718.
　　Grant AD, Charalambous S, Fielding KL, et al. Effect of routine Isoniazid preventiative therapy on Tubervulosis incidence among HIV-infected men in South Africa. JAMA, 2005, 22; 2719-272519.
　　Jahn-Eimermacher A, Ingel K. Adaptive trial design: a general methodology for censored time to event data. Contempoaraty Clinical Trials, 2009, 30: 171-177 20.
　　ZS Qin, ZW Zang, KH Zhou, et al. Acupuncture for Chronic Prostatitis/Chronic Pelvic Pain Syndrome: A Randomized, Sham Acupuncture Controlled Trial. The Journal of Urology. 10.1016/j.juro.2018.05.00121.
　　JH Abramson. WINPEPI (PEPI-for-Windows): computer programs for epidemiologists. Epidemiol Perspect Innov. 2004;1:6