?

　　摘要　源數據及其源文件是臨床研究數據的重要組成部分。隨著臨床試驗技術的不斷進步，臨床試驗的源數據呈現出電子化的發(fā)展趨勢。當前我國臨床試驗的源數據處于紙質和電子形式并存的狀態(tài)。本文在明確定義源數據及相關概念的基礎上，列舉了紙質源數據和電子源數據的具體表現形式，并指出電子源數據的優(yōu)勢。同時，還從源數據的采集方式、可溯源性、質量標準、管理授權、文件保存、安全性保障等方面對源數據管理提出要求。

　　臨床試驗質量管理的重要內容是保證數據質量，而對源數據進行規(guī)范管理則是保證數據質量的關鍵。我國《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》規(guī)定：“病歷作為臨床試驗的原始文件，應完整保存。病例報告表中的數據來自原始文件并與原始文件一致，試驗中的任何觀察、檢查結果均應及時、準確、完整、規(guī)范、真實地記錄于病歷和正確地填寫至病例報告表中”。臨床試驗病例報告表中的每個數據都應該有其對應的源數據和源文件，以便核實、溯源和重建。

　　隨著臨床試驗技術的不斷進步，臨床試驗的數據管理呈現出電子化的發(fā)展趨勢。因研究者、申辦方或合同研究組織觀念、經費和管理要求的不同，以及技術水平的差異，當前我國臨床試驗的源數據處于紙質和電子形式并存的狀態(tài)。

　　本文件為臨床研究者、申辦方、合同研究組織和相關的監(jiān)管部門在臨床試驗中參與源數據收集、審核、存檔的人員提供質量管理要求，目的是確保源數據的真實性、可靠性、完整性和可溯源性。

　　1源數據定義及相關概念

　　1.1源數據

　　源數據是指臨床試驗中的原始記錄或其核證副本上記載的所有信息，包括臨床發(fā)現、觀測結果以及用于重建和評價該試驗所必須的其他相關活動記錄。這些數據的載體都是客觀存在的，可以是紙質文件的形式，也可以是計算機系統(tǒng)中的電子形式。前者可稱為紙質源數據，后者稱為電子源數據。紙質源數據包括臨床試驗期間來源于申辦者、研究者、受試者等各方相關活動并以紙質載體呈現的原始記錄、報告或其核證副本上的所有信息。電子源數據包括最初就以電子形式記錄和儲存的臨床試驗相關活動的所有信息。

　　1.2源文件

　　源文件是指臨床試驗中產生的原始文件、數據和記錄。源文件可以是紙質的或電子的，其中包含了源數據。例如，醫(yī)院病歷、醫(yī)學圖像、實驗室記錄、備忘錄、受試者的日記或評估清單、藥房發(fā)藥記錄、儀器自動記錄的數據、縮微膠片、照相底片、磁介質、X光片，以及保存在藥店、實驗室和參與臨床試驗的醫(yī)技科室的相關文件和記錄，包括復制或抄錄的核證副本。

　　1.3數據單元

　　數據單元指記錄受試者觀測結果的最小單位。事實上，所有源數據中反映事物某一特征的最小單位均可視為數據單元。源數據是由一系列數據單元構成的邏輯集合。例如，受試者的血常規(guī)檢驗報告單，其中的源數據就是由受試者的年齡、性別、紅細胞計數、白細胞計數、血小板計數等數據單元構成的。

　　1.4數據單元標識符

　　數據單元標識符是電子源數據獨有的并與數據單元關聯的、用于定義和識別該數據單元的一組信息，通常包括數據單元生成的系統(tǒng)日期、時間以及該數據單元所屬的受試者編號等。一旦將數據單元錄入到計算機系統(tǒng)，該信息即由系統(tǒng)自動生成且無法變更。數據單元標識符主要用于幫助申辦方、監(jiān)管部門和其他授權機構審查電子源數據中的稽查軌跡和支持電子數據系統(tǒng)間的傳輸。

　　此外，數據單元標識符也有助于監(jiān)管部門對臨床試驗的重建和評價。電子數據采集系統(tǒng)以及在此系統(tǒng)中建立的電子病例報告表應該具有顯示數據單元標識符信息的功能。

　　2源數據形式

　　源數據有紙質和電子兩種形式。

　　2.1紙質源數據

　　紙質源數據表現于紙質載體上，其來源和表現可以是多樣化的。一般可分為以下幾種類型：

　?、儆裳芯空呋蜓芯恐硎状翁顚懏a生的數據。

　　例如：門診病歷；住院病歷。

　?、谑茉囌吒鶕囼炓笥H自填寫產生的數據。

　　例如：日記卡；臨床結果自我評估表；知情同意書等。

　?、劢涍^驗證的受試者電子臨床結果評估系統(tǒng)產生的首次以紙質形式呈現的數據。例如：檢驗科室的檢驗報告單；檢查科室的檢查報告單；臨床試驗藥物分發(fā)和管理文件。

　　④其他源數據。由研究人員或受試者記錄的數據，例如臨床試驗過程中首次產生的原始筆記、備忘錄、藥房配藥記錄等相關的紙質工作文件。

　?、菀陨显磾祿暮俗C副本。例如謄抄在紙質病例報告表中的被主要研究者簽字認可的原始數據。

　　2.2電子源數據

　　電子源數據以電子形式附載于計算機系統(tǒng)中，這些數據的生成和表現也是多樣化的。一般可以分為以下幾種類型：

　?、俳涍^驗證的電子數據采集系統(tǒng)中由研究者現場直接錄入產生的數據。

　?、谑茉囌呋蜓芯空唠娮优R床結果評估系統(tǒng)直接產生的以電子形式存儲并可以實現傳輸的數據。這些系統(tǒng)均需要符合監(jiān)管部門的要求。例如：電子日記；電子患者報告結果系統(tǒng)電子醫(yī)生報告結果系統(tǒng)等。

　?、蹤z驗報告、檢查報告、藥物分發(fā)管理等過程中，由經過驗證的電子系統(tǒng)直接產生和電子形式存儲的，并通過驗證的系統(tǒng)傳輸過程而獲得的數據。例如：中心實驗室的實驗室信息管理系統(tǒng)存儲了各類實驗室指標的檢測結果和專業(yè)評估報告；醫(yī)學影像檢查科室的醫(yī)學影像存檔和通信系統(tǒng)存儲了各類醫(yī)學影像的檢查結果和專業(yè)評估報告；受試者的動態(tài)血壓、心電生理、腦電生理等監(jiān)測設備，存儲了所記錄的監(jiān)測結果和專業(yè)評估報告；藥物分發(fā)和管理系統(tǒng)記錄的有關數據；其他，如中央隨機化系統(tǒng)記錄的有關受試者隨機分配的信息等。

　?、茈娮咏】?醫(yī)療檔案中存儲的源數據。病例報告表中同時出現在電子健康檔案中的有關內容，相應的數據可從電子健康檔案中直接導出。值得注意的是，當使用電子健康檔案系統(tǒng)的機構進行臨床試驗時，申辦方必須評估所使用的電子健康檔案系統(tǒng)能多大程度滿足臨床試驗要求，用于臨床試驗源數據載體的電子健康檔案系統(tǒng)必須經過系統(tǒng)驗證，至少應具備可靠的稽查軌跡記錄功能和完善的權限管理體系。

　　2.3電子源數據的優(yōu)勢

　　隨著醫(yī)院信息化的不斷進步和電子數據采集系統(tǒng)的應用，臨床試驗中的紙質源數據逐步被電子源數據替代。相比紙質源數據，電子源數據表現出諸多的優(yōu)點，例如：

　?、匐娮釉磾祿苯虞斎?傳輸至電子病例報告表或電子數據采集系統(tǒng)，減少了數據的轉錄環(huán)節(jié)，避免了數據轉錄過程中的人為疏失，增加了數據的唯一性和共享性。

　?、谔岣吡藬祿杉臏蚀_性和完整性。當數據以電子形式錄入或傳輸，可通過啟動實時系統(tǒng)預設的邏輯核查程序自動實現數據的實時核查，既提高了工作效率，也能更好保證臨床試驗數據質量。

　?、蹖崿F了數據的遠程實時監(jiān)查。通過在線實時訪問，能及早掌握研究進展，及早發(fā)現問題，尤其是臨床試驗安全性方面的問題，節(jié)省了臨床監(jiān)查員用于數據核查的時間和費用。

　?、茈娮酉到y(tǒng)的可溯源性使源數據的任何更改均留有痕跡，這一機制可有效地防范篡改、偽造數據等不端行為，也使同時性得到保障。

　?、荽蟠鬁p少了從數據錄入、清理、質疑管理到數據審查和鎖庫的時間。

　　3源數據的管理要求

　　源數據在使用和操作過程中應遵循以下的管理要求。

　　3.1根據研究目的和要求選擇合理的數據采集方式選擇不同數據采集方式時，應該考慮且不限于以下因素：

　　①試驗的分期；

　?、诒O(jiān)管部門對試驗數據質量的要求；

　?、凵贽k方對訪問數據和頻率的要求；

　?、苎芯繖C構的條件和經驗；

　?、菅芯繖C構人員對數據采集技術的經驗；

　　⑥研究項目的連貫性等。

　　申辦方授權選擇的數據采集方式應記錄在數據管理計劃中。

　　3.2可溯源性

　　應清晰記錄從源數據到最后的分析數據集整個流程。每個源數據的產生者、產生日期和時間、源數據及其歸屬者（如受試者）的關系、源數據修改時的原因及其相關證據等，均應清楚地體現在源數據的質量監(jiān)管鏈中。數據溯源舉例見表1。

　　3.3源數據的質量管理應滿足臨床試驗通用標準包括ALCOA+CCEA共9點要求。

　?、倏蓺w因性：源數據系統(tǒng)應記錄有關數據的產生者，或從哪些電子源系統(tǒng)派生而成的。

　?、谝鬃x性：應按當地的法規(guī)要求，選用適當語言，并力爭做到源數據的術語和定義清晰明了易讀。盡可能地用臨床數據交換標準協(xié)會標準術語。

　　③同時性：數據系統(tǒng)中的臨床試驗觀察及其記錄，應及時和盡量實時采集。

　?、茉夹裕簯_保原始記錄及其核證副本的原始性。

　　⑤準確性：應通過人員培訓、儀器校正和電子系統(tǒng)驗證等措施確保數據的準確性。

　　⑥完整性：應使用核查程序以了解數據的完整性。

　?、咭恢滦裕和粩祿诓煌臄祿到y(tǒng)中應保持一致性。

　　⑧持久性：源數據應能長久地保存在源數據系統(tǒng)中，直到法規(guī)要求的時間。

　?、峥捎眯裕涸磾祿赃m當的格式輸出，例如：CDISC操作數據模型、可擴展標記語言等，以便審閱。

　　3.4源數據的更正必須取得合理的授權稽查軌跡應記錄源數據的產生和其更正的全部過程，包括更正人、更正時間和更正理由。

　　3.5 研究者應保存完整的源文件或其核證副本在整個研究和審查過程中， 研究者應能隨時訪問源數據或其核證副本。當復制電子源數據時，其過程應確保該副本與原件完全一致。

　　3.6 申辦方不應獨有電子源數據的控制權防止未經授權者對電子源數據的訪問。研究者應該獨有控制電子源數據的修改權限。

　　3.7 應當采取必要的措施保證源數據的安全性由于電子源數據和紙質源數據載體的介質不同，因而需采取不同的安全防范措施。

　　4源數據的生命周期

　　在源數據產生之前， 用于記錄觀測結果的介質（紙質或電子） 是空白無內容的， 不具有被法規(guī)部門監(jiān)管的意義。該介質可能是受試者的醫(yī)療記錄 （例如：醫(yī)院的臨床病歷），也可能是一個等待填寫的紙質或電子病例報告表。當研究者按臨床試驗方案的要求，開始記錄數據， 介質將成為具有被法規(guī)監(jiān)管意義的一個源文件，其中的數據則成為源數據。整個過程應按臨床試驗要求進行監(jiān)管， 并在研究結束后， 保留源數據至要求期限， 經申請進行銷毀。為了進一步了解對源數據的定義和質量管理要求， 以下是對源數據產生到生成分析數據集的整個生命周期（包括空白介質、填寫轉錄、歸檔和研究結束共四個狀態(tài)） 的相應說明。一般來說， 該過程包括8個步驟 ， 即：準備、采集、控制和訪問、核查和更正、保存、審查和監(jiān)管、產生核證副本和過期處理。

　　4.1 準備

　　從數據收集的完整性和連貫性考慮， 應預先制定源數據生成方案， 避免源數據收集過程可能發(fā)生的遺漏或錯誤。應按臨床試驗方案設計的目的和要求，選擇和設計病例報告表、患者日記卡或其他數據采集介質等， 明確收集數據的具體方法， 按數據單元的邏輯性合理地集合成源文件。使用CDISC臨床數據獲取協(xié)調標準設計能提高病例報告表設計質量和采集效率， 并能減少數據轉換過程中的錯誤，增強其連貫性和易讀性。

　　4.2 采集

　　在數據采集的過程中， 需確保采集數據的一致性。編寫CRF 填寫指南并在填表前對研究者進行填寫培訓， 涉及到受試者需要填寫的表單也需將注意事項告知受試者，這樣可以幫助提高數據采集質量，確保數據填寫的及時性、準確性和完整性。

　　電子源數據采集時， 申辦方應對源數據的產生者 （如相關人員、系統(tǒng)、設備和儀器等）進行授權、管理和維護并應用在各個研究機構。就受試者電子臨床結果評估系統(tǒng)產生的源數據而言， 受試者應被列為源數據產生者。

　　需要注意的是，應確保數據采集方式和過程在各研究機構的一致性。統(tǒng)一培訓和編制電子數據采集系統(tǒng)操作指南可以幫助提高數據采集質量。數據管理計劃中應說明從源數據到最后的分析數據集的整個流程。

　　當所用的系統(tǒng)、設備或儀器能導入成電子臨床數據采集系統(tǒng)中的數據單元時， 還應要求其能同時生成數據單元標識符， 用來關聯對應的系統(tǒng)、設備或儀器的源數據。例如，心電圖儀若能自動將數據傳輸到電子病例報告表上， 則生成的數據單元應能通過數據單元標識符自動關聯到心電圖儀上對應的源數據。當電子設備或儀器自動將第三方產生的數據傳輸至電子數據采集系統(tǒng)或者數據管理系統(tǒng)時，該傳輸過程在實施前應當通過系統(tǒng)驗證， 以確保實施無誤。

　　4.3 控制和訪問

　　研究者應具有在其研究機構產生的源數據的控制權。當使用電子病例報告表時，研究者通過授權賬戶直接控制電子病例報告表/電子數據庫中的源數據錄入、修改、審閱及簽字。在使用紙質病例報告表的情況下， 研究者全權監(jiān)控紙質病例報告表中的源數據，并通過數據澄清表授權數據錄入人員對電子數據庫中的源數據進行修改。如果數據的采集和存儲是在申辦方全權控制下的中央服務器上， 申辦方不應擁有電子源數據的唯一控制權，同時也不應具有對電子數據采集系統(tǒng)中研究者錄入數據的修改權。為了滿足源數據質量管理的要求， 除了申辦方保留在中央服務器上的記錄外，臨床研究機構也應保存一份完整的電子數據庫源數據的核證副本 （如刻錄在只讀CD 上的數據庫數據/文件）。電子源數據的訪問需要授權和設置權限，以保護受試者的權益和避免未經授權的更改。申辦方和監(jiān)管機構應擁有對電子源數據的訪問和審查權限，訪問權限以及訪問級別 （如用戶帳戶） 應有明確的規(guī)定。

　　4.4 核查與更正

　　源數據的核查應參照ICHE6和我國臨床試驗法規(guī)的相關規(guī)定進行。源數據的核查是保證臨床試驗數據真實完整的重要步驟， 是臨床監(jiān)查員的基本職責，也是源數據從原始記錄被謄寫或轉錄過程中必不可少的質量控制步驟。源數據的更正需獲得研究者的授權和同意。為了提高數據的完整性、及時性，稽查軌跡應記錄源文件的產生和所有源數據更正的歷史。當對紙質源數據進行更正時，應使用數據澄清表。數據質疑過程通常是由監(jiān)查員或數據管理員在核查數據的過程中發(fā)現數據疑問后發(fā)起的， 由研究者完成答疑后，監(jiān)查員或數據管理員對答疑數據無異議后完成。更正前后數據應確保清晰可辨， 并注明更正人、更正時間和更正理由。受試者填寫日記卡后發(fā)現有錯誤時， 應向研究者報告，并更正數據中的錯誤，注明更正人、更正時間和更正理由以維護稽查軌跡。電子源數據只有臨床研究者或經授權的臨床工作人員才有權更正。更正數據后， 相應的數據單元標識符中必須有數據更改的日期、時間、更改者及更改原因等記錄，且不能抹去之前的數據。在稽查軌跡中，自動傳輸數據的儀器或系統(tǒng)應該具有追溯的功能，用以記錄數據更改的情況。數據產生者錄入的數據單元都應附有數據單元標識符。盡可能利用電子病例報告表中的即時提示與數據核查功能以減少數據錄入過程中的錯誤與缺失。即時提示功能可用于提醒數據產生者關于缺失、不合邏輯或不合要求的數值，如：日期超出預定范圍等； 也可用于在恰當的地方提醒數據產生者填寫更多的附加信息， 如： 若出現異常的實驗室檢查值，則提醒研究者判斷并填寫相關的不良事件記錄。

　　4.5 保存

　　應確保源數據合理的保存和歸檔， 以保證數據的完整性和持久性。相應的標準操作規(guī)程應具體規(guī)范源數據的保存環(huán)境和檔案室人員管理的要求。紙質源數據應受到妥善保護，如注意檔案室的溫度、濕度，是否防水、防火和防蟲等， 以免遭受損壞。重要文件或某些特殊的數據文件 （如熱敏紙記錄的數據文件等）應該以掃描方式轉化成保存更久的電子核證副本文件。此外， 所有的數據及其文件， 包括更改的相關文件都應當保存完整， 以便申辦方和/或研究者以及監(jiān)管機構對紙質或電子源數據或文件的證據鏈作出審查和稽查。對電子源數據而言，數據管理計劃中應說明源數據的保存方法、時間、系統(tǒng)、人員和相應的供應商。由于采集或存儲數據的供應商可能是獨立于申辦方和研究者的另外一個法律實體，應簽署詳細的合同并在合同中規(guī)定服務提供商的職責。

　　4.6 審查和監(jiān)管

　　源數據質量控制應確保收集到的所有數據符合ALCOA+要求。臨床研究者應嚴格遵循數據收集的有關要求，并對每位受試者的源文件進行審核并視不同的情況采用手工簽名或電子簽名。在特定情況下，某些病例報告表中涉及設盲的數據可以不經研究者審核，例如在滲透性利尿藥物的盲態(tài)研究中， 尿液滲透壓不應該提供給臨床研究者， 避免破盲。經常使用的操作方法是配備另一組無涉及該試驗管理的獨立人員進行平行管理該項數據。相應的操作方法應在相關文件（如數據管理計劃）中明確說明。監(jiān)管機構或申辦方（例如臨床監(jiān)查員）應對原始數據進行核查?？晒┎殚喌脑磾祿哂型暾挠涗?，包括原始數據及其修改歷史。

　　4.7 產生核證副本

　　應確保源數據的核證副本是完整而準確的。完整的核證副本認證應包括數據、日期格式、說明文字、數據格式、簽名和授權以及完整的稽查軌跡。各臨床研究機構應具有審閱數據并獲得核證副本的能力。數據管理計劃中應有對核證副本進行認證的流程說明。

　　4.8 過期處理

　　根據源數據質量管理要求， 源數據應能長久地保存在源數據系統(tǒng)中， 直到監(jiān)管部門要求的文件保存期限。為了減少不必要的文件存儲，過期后的文件可采取銷毀的方式予以處理。申辦方如果對文件保存時間有特別要求， 應與臨床研究機構事先約定。文件銷毀規(guī)程應當通過標準操作規(guī)程加以管理，并有清晰的記錄在案備查。

　　作者：何奕輝、姚 晨、張子豹、劉玉秀
　　來源：藥學學報