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　　近日美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）更新了《醫(yī)療器械提交的反饋申請和會(huì)議申請：Q-Submission指導(dǎo)原則》。此文件是對(duì)2019版Q-sub指導(dǎo)原則的更新，更新的主要內(nèi)容如下：
　　1. 增加了STeP醫(yī)療器械安全技術(shù)計(jì)劃的Q-Sub形式；海河在1月8日發(fā)布的公眾號(hào)文章已經(jīng)和大家分享了FDA新的審核項(xiàng)目STeP。本次Q-Sub指導(dǎo)原則的更新也是為配套新的審核項(xiàng)目提供的新的反饋機(jī)制。
　　2. 增加了信息會(huì)議此類Q-Sub其他適用形式的舉例。

　　雖然更新的內(nèi)容很少。但是Q-Sub指導(dǎo)原則本身就是一份很重要的文件，它就不同的提交項(xiàng)目向申請人提供了與FDA進(jìn)行溝通的可行機(jī)制。下面我們就來看一下，Q-Sub指導(dǎo)原則的幾個(gè)重要的部分。

　　1、Q-Sub指導(dǎo)原則的適用范圍

　　Q-Sub包含A,B,C,D 4種常見溝通類型。另外還有適用于FDA已發(fā)布的各種交互類審核項(xiàng)目的交互跟蹤機(jī)制，我們稱之為E類型溝通機(jī)制。除此之外的溝通項(xiàng)目，在FDA還未提供新的溝通機(jī)制之前，F(xiàn)DA建議使用信息會(huì)議的方式進(jìn)行交互跟蹤，我們稱之為F類型溝通機(jī)制

　　2、Q-Sub類型

　　A. 預(yù)提交（pre-sub）程序

　　預(yù)提交程序指的是正式上市前申請文件提交前，申請者向FDA提供預(yù)審核資料，就某些具體問題提出反饋請求。該途徑可以讓FDA提前審核臨床和/或非臨床研究的方案以及其他可能的關(guān)鍵信息，申請人在獲得FDA反饋后可以在研究方案中盡可能的考慮FDA的意見。這樣可以有利于提高后面正式遞交文件的質(zhì)量。

　　適用的提交項(xiàng)目：

　　上市前申請包括臨床實(shí)驗(yàn)器械豁免IDE, 上市前批注PMA,人道主義器械豁免申請HDE,自動(dòng)評(píng)定類申請DeNovo request, 上市前準(zhǔn)許510(k),Dual 510(k), 生物制劑許可申請BLA,實(shí)驗(yàn)性新藥申請IND，附件分類請求，臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)修訂(CLIA)豁免申請

　　B. 提交資料問題反饋請求（SIRs）

　　SIRs指的是在已提交正式文件并收到FDA的發(fā)補(bǔ)意見的情況下，申請人可以通過SIR與FDA溝通發(fā)補(bǔ)問題的解決思路，從而加快正式文件的審核進(jìn)度。這個(gè)途徑類似于我們國家的補(bǔ)正資料預(yù)審查機(jī)制。需要申請人注意的是，在SIR中，F(xiàn)DA僅會(huì)就問題解決思路提出反饋意見，而不會(huì)審核任何測試相關(guān)的數(shù)據(jù)以及問題的回復(fù)。

　　適用的上市前申請包括：
　　1）自動(dòng)III類器械指定（De Novo request）,上市前準(zhǔn)許510(k)，Dual 510(k)及實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)修訂豁免申請項(xiàng)目中hold letter里的問題；
　　2）PMA和HDE項(xiàng)目中的重大缺陷、不被批準(zhǔn)、有缺陷的批準(zhǔn)、待批準(zhǔn)的GMP和PAS條件的批準(zhǔn)；
　　3）BLA申請的完全答復(fù)信函。

　　C. 研究風(fēng)險(xiǎn)確定

　　研究風(fēng)險(xiǎn)確定指的是申請人要求FDA確定處于計(jì)劃中的醫(yī)療器械的臨床研究是否為重大風(fēng)險(xiǎn)（SR），非重大風(fēng)險(xiǎn)（NSR）或可IDE豁免。對(duì)于非IDE豁免研究，申請人有責(zé)任進(jìn)行初步風(fēng)險(xiǎn)判定（SR或NSR）并將其提交給機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)（IRB）。FDA可幫助申請人以及臨床研究者和IRB進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)判定，并可以最終裁決臨床研究是重大風(fēng)險(xiǎn)還是非重大風(fēng)險(xiǎn)。

　　D. 信息會(huì)議

　　信息會(huì)議指的是申請人可以自愿通過會(huì)議的方式與FDA分享產(chǎn)品研發(fā)過程中的信息，從而使FDA熟悉這個(gè)新產(chǎn)品。因?yàn)橹皇欠窒淼哪康模圆⒉恍枰狥DA給出反饋。這個(gè)機(jī)制適用于在接下來的6~12個(gè)月內(nèi)有多次提交計(jì)劃的申請人。信息會(huì)議可以讓FDA了解與當(dāng)前可用技術(shù)存在重大差異的新設(shè)備。

　　信息會(huì)議還可以用于記錄FDA和申請人之間的交互，但這種交互不屬于本D溝通類型，而屬于下文提到的F信息會(huì)議的另外一種使用方法。

　　E. 其他Q-sub形式

　　除了上面列出的4種Q-Sub類型之外，下列交互活動(dòng)的跟蹤也屬于Q-Sub。這些交互活動(dòng)的政策及程序可以在各自的指導(dǎo)文件中找到。
　　1）“交互程序100天會(huì)議及后續(xù)缺陷指導(dǎo)原則”中規(guī)定的PMA 100天會(huì)議；
　　2）“根據(jù)FDA現(xiàn)代化法案（FDAMA）進(jìn)行的早期合作會(huì)議”指導(dǎo)原則中描述的協(xié)議和確定會(huì)議；
　　3）“突破性器械計(jì)劃”指導(dǎo)原則中描述的與突破性器械計(jì)劃相關(guān)的提交內(nèi)容
　　4）“安全技術(shù)計(jì)劃”指導(dǎo)原則中描述的與安全技術(shù)計(jì)劃相關(guān)的提交內(nèi)容
　　5）“醫(yī)療器械附件-描述附件和分類途徑”指導(dǎo)原則中描述的附件分類需求

　　F. 信息會(huì)議的另外一種使用方法

　　一些不符合以上5個(gè)Q-Sub類型的特殊類型的交互方式，在FDA還沒有為它們建立新的Q-Sub方式之前，F(xiàn)DA可能采用信息會(huì)議的方式跟蹤這些交互。不同于D類型溝通方式，這種溝通機(jī)制是可以要求FDA提供反饋的。例如：
　　1）其他政府機(jī)構(gòu)、非營利組織、貿(mào)易組織和專業(yè)協(xié)會(huì)就特定問題或跨領(lǐng)域政策事項(xiàng)（例如，與特定的上市前申請無關(guān)的提交策略，第三方測試實(shí)驗(yàn)室的非臨床測試策略）向FDA提出反饋請求；
　　2）有關(guān)醫(yī)療器械開發(fā)工具的反饋請求；
　　3）有關(guān)認(rèn)可可公開訪問的遺傳變異數(shù)據(jù)庫的反饋請求；
　　4）有關(guān)臨床研究的設(shè)計(jì)要素的反饋請求，并且這些反饋請求不屬于Pre-sub的范疇。這些請求可能包括有關(guān)NSR或IDE豁免研究的研究設(shè)計(jì)的反饋，這些研究的結(jié)果并非旨在支持后續(xù)的IDE或上市申請。
　　5）FD＆C法案第503（g）（2）（A）條所定義的組合產(chǎn)品協(xié)議會(huì)議（CPAM）。
　　6）與合規(guī)行為有關(guān)的FDA反饋請求。例如，信息會(huì)議Q-Sub可用于請求FDA給出FDA 483表中列出的檢查觀察項(xiàng)的反饋，以幫助申請人準(zhǔn)備回復(fù)文件。

　　3、Q-Sub主要類型對(duì)應(yīng)的反饋機(jī)制及時(shí)間線

　　此外，還需要注意的是在這份新的Q-Sub的指導(dǎo)原則中，F(xiàn)DA給出的反饋時(shí)間表與之前的并沒有差別。但是根據(jù)海河最近與FDA的溝通，為了應(yīng)對(duì)疫情，F(xiàn)DA不得不將很多資源都分配給應(yīng)對(duì)新冠病毒的相關(guān)業(yè)務(wù)上，所以從2020年10月份開始，F(xiàn)DA對(duì)于收到的Pre-sub的回復(fù)時(shí)間開始有普遍性的延遲，最快也要120天后才能對(duì)相關(guān)Pre-sub文件進(jìn)行實(shí)質(zhì)審核。