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血漿速凍機注冊技術審查指導原則
（2019年第79號）

本指導原則旨在指導注冊申請人對第二類血漿速凍機產(chǎn)品注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對血漿速凍機產(chǎn)品的一般要求，申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

本指導原則所指的血漿速凍機是一個用來快速凍結血漿的裝置。

本指導原則適用于采用蒸汽壓縮式制冷的血漿速凍機。

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號），分類編碼為22（臨床檢驗器械）-15（檢驗及其他輔助設備）-04（低溫儲存設備）。

二、技術審查要點

（一）產(chǎn)品名稱要求

產(chǎn)品的命名應采用《醫(yī)療器械分類目錄》或國家標準、行業(yè)標準上的通用名稱，或以產(chǎn)品工作原理、接觸方式為依據(jù)命名，應符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）的要求。

建議使用的名稱有：血漿速凍機、醫(yī)用血漿速凍機、平板式血漿速凍機等。

（二）產(chǎn)品的結構和組成

血漿速凍機按蒸發(fā)器與血漿袋的接觸方式可分為夾合式（平板式）和非夾合式。

血漿速凍機一般由圍護結構、制冷系統(tǒng)、控制系統(tǒng)、數(shù)據(jù)記錄系統(tǒng)、機械運動系統(tǒng)及相關附件組成。不同生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品，在結構上存在一定差異，可不完全與本部分描述一致。

1.圍護結構用于血漿速凍機的速凍或存儲空間結構的組成及保溫。

2.制冷系統(tǒng)用于實現(xiàn)熱量的轉移，使存儲空間內維持所需求的溫度環(huán)境。

3.控制系統(tǒng)（可包括相應軟件及獨立電源部分等）用于溫度等參數(shù)的監(jiān)控及供電。

4.數(shù)據(jù)記錄系統(tǒng)用于箱內溫度或存儲樣品信息等的記錄，包括打印機、溫度記錄儀、電子存儲設備等。

5.機械運動系統(tǒng)用于帶動冷板按照程序設定進行運動。

6.附件一般可包括存放血漿袋的容器、擱板、模擬負載（模擬血漿袋）、條碼掃描器等。

（三）產(chǎn)品工作原理/作用機理

1.產(chǎn)品以消耗電能的手段實現(xiàn)熱量的轉移，從而主動制造出所需的低溫環(huán)境。血漿速凍的熱傳遞方式可分為冷板和血漿袋直接接觸的熱傳導、采用冷空氣循環(huán)流通的熱對流或者同時采用上述兩種方式。

蒸汽壓縮式制冷是指液態(tài)制冷劑在蒸發(fā)器中汽化變成氣態(tài)制冷劑進入壓縮機，被壓縮成高溫高壓的氣體，然后排放到冷凝器中，在冷凝器的作用下，氣態(tài)制冷劑被冷卻成高壓的液體，然后進入節(jié)流裝置（常見的有毛細管和膨脹閥），被節(jié)流的液態(tài)制冷劑的壓力和溫度再次降低，液態(tài)制冷劑進入蒸發(fā)器后，會再次汽化吸熱，周而復始達到制冷效果

夾合式（平板式）血漿速凍機的蒸發(fā)器采用的是冷板，便于和血漿袋接觸以傳遞熱量，節(jié)流裝置一般采用膨脹閥。熱傳導工作原理見圖1。

圖1 熱傳導工作原理示意圖

非夾合式血漿速凍機采用冷空氣循環(huán)流通熱對流的方式，包括自然對流式和強制對流式；或者同時采用熱傳導和熱對流兩種方式，熱傳導工作原理見圖1，熱對流工作原理見圖2。

圖2 熱對流工作原理示意圖

2.因該產(chǎn)品為非治療類醫(yī)療器械，故本指導原則不包含產(chǎn)品作用機理的內容。

（四）注冊單元劃分的原則和實例

注冊單元劃分一般以產(chǎn)品的技術原理、結構組成、性能指標和適用范圍為劃分依據(jù)。

原則上該指導原則涵蓋的產(chǎn)品可劃分為同一個注冊單元。

（五）產(chǎn)品適用的相關標準

目前與產(chǎn)品相關的國家標準、行業(yè)標準列舉如下（表1）：

表1 相關產(chǎn)品標準

上述標準包括了產(chǎn)品經(jīng)常涉及的標準。有的企業(yè)還會根據(jù)產(chǎn)品的特點引用一些行業(yè)外的標準和一些較為特殊的標準。

產(chǎn)品適用及引用標準的審查可以分兩步來進行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進行審查，也就是在編寫產(chǎn)品技術要求時與產(chǎn)品相關的國家標準、行業(yè)標準是否進行了引用，以及引用是否準確。其次對引用標準的采納情況進行審查。即所引用的標準中的條款要求，是否在產(chǎn)品技術要求中進行了實質性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多、內容復雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡單的也可以直接引述具體要求。

如有新版強制性國家標準、行業(yè)標準發(fā)布實施，產(chǎn)品性能指標等要求應執(zhí)行最新版本的國家標準、行業(yè)標準。

（六）產(chǎn)品的適用范圍/預期用途、禁忌癥

主要用于血站或醫(yī)療機構對血漿制品的快速凍結。

產(chǎn)品無絕對禁忌癥。

（七）產(chǎn)品的主要風險

1.制造商應在整個生命周期內，建立、形成文件和保持一個持續(xù)的過程，用以識別與醫(yī)療器械有關的危險（源），估計和評價相關的風險，控制這些風險并監(jiān)視上述控制的有效性，此過程應包括下列要素：

——風險分析；

——風險評價；

——風險控制；

——生產(chǎn)和生產(chǎn)后的信息。

2.血漿速凍機的風險管理資料應符合YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》的有關要求，審查要點包括：

（1）是否正確識別可能影響醫(yī)療器械安全的定性和定量特征并形成文件，可參考YY/T 0316-2016的附錄C。

（2）危險（源）分析是否全面，制造商應編寫在正常和故障兩種條件下，與醫(yī)療器械有關的已知的和可預見的危險（源）文件，可參考YY/T 0316—2016的附錄E。

（3）對每個已識別的危險情況，是否使用規(guī)定的準則，決定是否需要降低風險，可參考YY/T 0316—2016的附錄D。

（4）是否識別適于將風險降低至可接受水平的一個或多個風險控制措施，以及在采取風險控制措施后，對于任何剩余風險，是否使用規(guī)定的準則進行評價。

（5）在所有的風險控制措施已經(jīng)實施并驗證后，是否使用規(guī)定的準則，決定由醫(yī)療器械造成的綜合剩余風險是否可接受。

3.根據(jù)YY/T 0316-2016的附錄E，列舉了血漿速凍機產(chǎn)品可能涉及的危險（源）（見表2），企業(yè)還應根據(jù)自身產(chǎn)品特點確定其他危險（源）。針對產(chǎn)品的各項風險，企業(yè)應采取控制措施，確保風險降低到可接受的程度。

表2 危險（源）、可預見的事件序列、危險情況和可發(fā)生的傷害之間的關系示例

（八）產(chǎn)品的研究要求

1.產(chǎn)品性能研究

應當提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標（如電氣安全與電磁兼容）以及與質量控制相關的其他指標的確定依據(jù)，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。

研究資料中，需明確申報血漿速凍機的接觸方式,并對血漿速凍機產(chǎn)品所采用的制冷原理進行詳細描述，寫明制冷原理類型，如單級制冷系統(tǒng)、雙級或多級復疊制冷系統(tǒng)，應列明工作原理框圖，并提供詳細的解釋說明及選取該類型的原因。

需要對制冷系統(tǒng)所使用的制冷劑組分進行描述，應列明制冷劑制冷循環(huán)圖、壓焓圖，并提供詳細的解釋說明及選取該制冷劑的原因。

應對預期冷凍的樣本提供相應的描述及驗證資料。

應對產(chǎn)品的主要參數(shù)（如冷凍能力）進行研究，充分考慮整體制冷效果。進行制冷效果研究時需要考慮測試點的布點方式，說明布點的依據(jù)，來證明選取布點具有代表性，產(chǎn)品技術要求中列明布點圖。

應研究確定模擬負載（模擬血漿袋），推薦制備方法如下：按照特性血漿袋標示容量（一般為200mL）充注0.9%濃度的NaCl水溶液，充注重量偏差不超過±3%，并在不低于25℃環(huán)溫下充分平衡，平衡時間不少于12小時。

應考慮供電或者零部件故障等因素對產(chǎn)品的影響和對速凍樣本保護及處理的研究，并給出詳細的解釋說明或者解決方案。

應說明組成圍護結構的材質。與血漿袋接觸的冷板應耐用而且適于清洗或消毒。

2.消毒工藝研究

應當明確推薦的消毒工藝（方法和參數(shù)）以及所推薦消毒方法的確定依據(jù)。

3.產(chǎn)品有效期和包裝研究

產(chǎn)品的有效期應考慮產(chǎn)品的材料、使用頻次等因素。應對產(chǎn)品有效期進行研究驗證。

產(chǎn)品經(jīng)環(huán)境試驗和模擬運輸試驗驗證，包裝應符合運輸和貯存的要求。

4.軟件研究

參見《醫(yī)療器械軟件注冊技術審查指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第50號）的相關要求。

對于具有網(wǎng)絡連接功能以進行電子數(shù)據(jù)交換或遠程監(jiān)測的產(chǎn)品，還應當按照《醫(yī)療器械網(wǎng)絡安全注冊技術審查指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第13號）單獨提交一份網(wǎng)絡安全描述文檔。

5.其他資料

證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。

（九）產(chǎn)品技術要求的主要性能指標

對產(chǎn)品的主要性能指標的審查，可以通過對檢驗報告內容的審查來評價是否達到了要求，檢驗報告的內容是否齊全又可以通過對產(chǎn)品技術要求的內容是否齊全來進行審查。因此產(chǎn)品技術要求的審查是產(chǎn)品主要技術性能指標審查中最重要的環(huán)節(jié)之一。

可以通過是否具有以下主要內容來進行審評。

1.規(guī)格型號

血漿速凍機可按結構組成、最大速凍容量等分為不同規(guī)格型號。

2.軟件信息

需對軟件名稱、型號規(guī)格、發(fā)布版本、完整版本命名規(guī)則作出規(guī)定。

3.一般性能

應至少包含如下要求：

（1）最大速凍容量

按照生產(chǎn)商說明的血漿袋（標明容量）擺放方式（應有圖示），每批次最大凍結數(shù)量應不少于產(chǎn)品標示的數(shù)量。

（2）冷凍能力

血漿速凍機按最大速凍容量擺放模擬負載后，模擬負載核心溫度降至-30℃的時間應≤60分鐘。

（3）溫度均勻性

若血漿速凍機為夾合式（平板式）血漿速凍機，當速凍機空載運行到穩(wěn)定狀態(tài)后,上下冷板溫度差應不大于8℃；若為非夾合式血漿速凍機，溫度均勻性可參照GB/T 20154-2014《低溫保存箱》的溫度均勻性指標。

（4）溫度顯示

血漿速凍機應有顯示溫度的裝置，溫度顯示精度至少達到1℃。

（5）化霜性能

化霜結束后，血漿速凍機蒸發(fā)器表面不應有影響正常工作的霜或冰。

（6）冷板壓緊功能（如適用）

血漿速凍機冷板運動過程應平緩穩(wěn)定，無異常噪聲，壓緊狀態(tài)時應不能壓破血漿袋。

冷板應具有防夾手保護。

（7）溫度失控提示

當溫度超出控制范圍時，應以聽覺、視覺等方式發(fā)出提示，如適用，也可以設置遠程報警。

（8）外觀及結構要求

外觀不應有明顯的缺陷，裝飾性表面應平整光亮，所有易于接觸到的邊緣、凸起物、拐角、開孔等應當光滑圓潤，避免

在正常使用設備時造成傷害；

對于具有移動裝置的血漿速凍機應帶有鎖定裝置，保持產(chǎn)品在運行過程中保持穩(wěn)定。

（9）附件要求

應對附件制定相應要求，如容器、擱板、溫度傳感器等。

（10）軟件功能要求

軟件功能應符合說明書及軟件描述文檔中的功能描述。符合《醫(yī)療器械軟件注冊技術審查指導原則》的相關要求。

（11）網(wǎng)絡連接功能（如適用）

符合《醫(yī)療器械網(wǎng)絡安全注冊技術審查指導原則》的相關要求。

（12）報警功能（如適用）

應符合YY0709-2009的要求。3.13其他功能

生產(chǎn)商可根據(jù)產(chǎn)品特點進一步細化相關要求，例如產(chǎn)品追溯功能等。

4.安全性能

應符合GB 4793.1-2007的要求，并以附錄形式列明醫(yī)用實驗室用電氣設備基本安全特征（無需編寫詳細的電氣安全附錄）。如需編寫詳細的電氣安全附錄，建議注明適用項目及不適用項目理由。

5.電磁兼容

應符合GB/T 18268.1-2010的要求。

6.環(huán)境試驗

應符合GB/T 14710-2009的要求。

應逐項審查上述要求和檢驗結果是否符合規(guī)定。

（十）同一注冊單元內注冊檢驗典型性產(chǎn)品確定原則和實例

注冊檢驗典型性產(chǎn)品應是同一注冊單元內能夠代表本單元內其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品，應充分考慮產(chǎn)品工作原理、結構組成、接觸方式及產(chǎn)品其他風險等方面。

注冊單元內各型號的主要安全指標、性能指標不能被典型型號全部涵蓋時，則應選擇涵蓋安全指標、性能指標最多的產(chǎn)品作為典型性產(chǎn)品，同時還應考慮其他型號中未被典型型號所涵蓋的安全指標及性能指標。

該產(chǎn)品典型型號的選擇應著重考慮以下因素：接觸方式、最大速凍容量、制冷原理、關鍵元器件（如壓縮機）等。

例如：多層夾合式（例如2層）血漿速凍機可以覆蓋單層夾合式血漿速凍機。夾合式血漿速凍機和非夾合式血漿速凍機不能相互覆蓋。整體式結構的血漿速凍機和分體式結構的血漿速凍機不能互相覆蓋。

（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關要求

應當明確產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程，可采用流程圖的形式，并說明其過程控制點。

本類產(chǎn)品的關鍵過程一般包括發(fā)泡（非夾合式速凍機適用）、焊接、抽空、灌注、檢漏、產(chǎn)品測試檢驗等。但當上述過程中的一個或多個通過外包的方式來實現(xiàn)時，生產(chǎn)企業(yè)應對外包過程實施有效控制。

有多個研制、生產(chǎn)場地，應當分別明確每個研制、生產(chǎn)場地的生產(chǎn)制造和檢驗等具體情況。

（十二）產(chǎn)品的臨床評價要求

血漿速凍機符合《免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄》中“低溫儲存設備”的描述，則注冊申請時應提交以下臨床評價資料：

1.提交申報產(chǎn)品相關信息與《目錄》所述內容的比對資料，證明兩者具有等同性。

2.提交申報產(chǎn)品與國內已上市同品種醫(yī)療器械的比對說明，比對內容不限于基本原理、所用材料、結構組成、性能指標、適用范圍、使用方法等，并提供必要的支持性資料。

（十三）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

暫未有不良事件相關報道。

（十四）產(chǎn)品說明書和標簽要求

產(chǎn)品說明書一般包括使用說明書和技術說明書，兩者可合并。說明書、標簽應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）的要求，并參照GB 4793.1-2007和相應國家標準、行業(yè)標準的要求進行編寫。還應關注以下內容：

1.產(chǎn)品適用范圍、主要性能指標、軟件發(fā)布版本。

2.關于制冷原理的說明和圖示。

3.關于產(chǎn)品安裝的說明，特別是分體式結構的產(chǎn)品。

4.對于產(chǎn)品使用方法、產(chǎn)品壽命、維護保養(yǎng)等情況的說明。

5.對于電磁兼容所聲稱的有關內容（預期場所、類別等）。

6.對于安全性方面的注意事項，包括涉及低溫的潛在風險及安全措施。

7.提示不要超出產(chǎn)品適用范圍使用。

8.警示性說明，如：不用于爆炸性環(huán)境，不可用于儲存可燃性物品。

9.關于提示使用者對速凍效果進行驗證的警示說明。

10.提示使用者對速凍效果進行監(jiān)測，并在使用過程中進行監(jiān)控。

11.常見故障及排除方法。提供突發(fā)事項的應急預案，如長時間斷電、血漿袋破損等情況。

12.說明清潔/消毒方式。

13.說明制冷劑的種類，必要時說明用量。

三、審查關注點

（一）血漿速凍機按蒸發(fā)器與血漿袋的接觸方式可分為夾合式（平板式）和非夾合式。其中非夾合式血漿速凍機可同時參考《醫(yī)用低溫保存箱產(chǎn)品注冊技術審查指導原則》的相關要求。

（二）產(chǎn)品電氣安全、電磁兼容和主要性能指標是否執(zhí)行了國家和行業(yè)的強制性標準，是否引用了適用的推薦性標準。

（三）產(chǎn)品的主要風險是否已經(jīng)列舉，并通過風險控制措施使產(chǎn)品的風險在合理可接受的水平之內。

（四）說明書是否符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》及相關國家標準、行業(yè)標準的規(guī)定。必須告知用戶的信息是否完整。說明書中建議提供突發(fā)事項的應急預案，如長時間斷電、血漿袋破損等情況。因注冊申請人在對適用范圍內所包含物品進行速凍效果驗證時不可能涵蓋臨床層面所有可能因素，故在說明書中應提示使用者在使用前對速凍效果進行相應驗證，并對其速凍效果進行實時監(jiān)測。

（五）說明書、標簽必須標明制冷劑的種類，必要時說明用量。

四、編寫單位

山東省食品藥品審評認證中心